187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 10 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2- -tritilamino - 4 • tiazoiil) - acetamido] • 8 - oxo - 3 - (2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alak, 50 ml dimetil-formamid, 2,56 g 4 - (2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 3 - tioxo - 1,2,4 - -perhidrotriazin és 1,9 ml N,N’-diizopropil-etil-amin keverékét nitrogénatmoszférában 60°-on 2 és fél órahoszszat keverjük. A reakciókeveréket 600 ml etilaeetáttal hígítjuk, kétszer 125 mi vízzel, 150 ml n sósavval, kétszer 150 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 150 ml félig telített náírium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml metiién-kloridban oldjuk, és az oldatot Merck-féle 0,02-0,06 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 7 cm átmérőjű, 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 7 liter 40:60 térfogatarnyú cikiohexán-etílacetát-eleggyel 40 kPa nyomás alkalmazásával eluálunk, és 100ml-es frakciókat szedünk. A 27-46. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, száraz maradékként barnássárga színű hab alakjában 8,5 g 2-benzhidriloxikarboni!-3-<2-[4- -(2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro-1,2,4 - triazin - 3 - U - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazoiil) - acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alakot kapunk. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490,1445,1040, 940, 760, 700 cm-1. Proton-magmágneses rezonanciaspeklrum (350 MHz, CDC13, 5 ppm-ként, J Hz-ként). 3,34 és 4,12 (2d, J=18, 2H, —SCH2 —); 3,40 (s, 611, -OCH3); 3,94-4.06 (ni, 5H, -OCH3 és >NCH2 —); 4,60-4.68 (m, 2H, H6 és -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J--4, és 9, 1H, H7); 6,70 (s, 1H, H tiazolban); 6,82 (d, J=16, 1H, -CH=CHS~), 6,96 (s, 1H, —COOCH—). 8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-dimetoxietil)-5 ,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-tio]-- vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino -4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bickilo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alak és 3 ml dirnetil-acetamid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát keverés közben- 10°-on 1,40 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk; egy fél óra múlva, majd 2 óra múlva, mindkét esetben 0,7- 0,7 ml foszíor-trikloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 600 ml etil-acetáilal hígítjuk, kétszer 150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 150 ml félig telített nátrium klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 -on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 100 g Merc-féle, 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 3 cm átmérőjű, 25 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 1 liter etil-acetáttal eluálunk, és 200 ml-es frakciókat szedünk. A 3., 4. és 5. frakciókat 20 -on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű hab alakjában 7,5 g 2-benzhidriloxikarboniI-3- -(2 - [4 - (2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo -1,4,5,6 - tetra- hidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazoiil) - acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3380, 1780, 172.’, 1680, 1515, 1490, 1445, 775, 740 cm 1 • Proton-magmág ;eses rezonanciaspektrum (350 MHz, CD013, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,40 (s, 6H, (—OCH3); 3.54 és 3,66 (2d, 1 18, 2H, -SCH2-);3,98 (d, J=5, 2H, >NCH2—); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t, J=5, 1H, -CI1(CH3)2); 5,08 (d, J=4, 1H, H6); 5,92 (dd, J=4 és 9, ] H, H7); 6,73 (s, 1H, H tiazolban); 6,83 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-). a) 1,05 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4- -tri izin - 3, - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2- -(2 tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak 20 ml 98 %-os har.gyasawal készült oldatát 30 percig 50°-on , 0,05 To t (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 50 ml acetonban felvesszük, 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet másodszor megismételjük. A kapott szilárd terméket 60°-on 10 percig 50 ml acetonban keverjük, majd a kapott szuszpenziót lehűlése után szűréssel elválasztjuk. A szilárd terméket szárítva, 0,51 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido] - 2 - karboxi - 3 - <2 - [5,6 - dioxo - 4 - formilmetil-1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - íl - tio] - vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-bickiklo [4,2,0]-2-oktén, sziniziomer, E alakot kapunk. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 cm-1. Proton-magmágneses rezonanciaspetkmm (350 MHz, CF3COOD, 5 ppm-ként, J Hz ként): 3,87 (AB határ, 2H, -SCHj); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s, széles, 2H, I-NCHj-); 5,38 (d, .1=4, 1H, H«); 6,03 (d, J=4, 1H, H7); 7.22 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, tiazoi H); 7,72 (d, 3=16, 1H, =CHS-); 9,74 (s, szeles, 1H, -CHO). Proton-magmágneses rezonanciaspcktrum (350 MHz, CF3C00D+D20, 5 ppm-ként, JHz-ként): 3,82 (AB hetár, 2H, -SCH2-); 4,26 (s, 1H, -OCH3); 5,10 (s, széles, 2H, >NCHj—); 5,31 (d, J=4, 1H, H6); 5,96 (d, J=4, 1H, H7); 7,06, (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,43 (s, III, tiazoi H); 7,56 (d, J=16, 1H, «CHS-);9,67 (s, széles, 1H, -CHO). b) A következő eljárás szerint is dolgozhatunk: 1 g 2-benzhidri!oxikarboníl-3-(2-[4-(2,2-dimetoxíeűl) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - -3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazoiil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tía - 1- -iza-bicikio [4,2,0j-2-oktcn, szin-izomer, E alak, 40 mi vegytiszta hangyasav, 1,27 ml víz és 6 g Merck-fcle, 0,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgél keverékét 5 3°-on, 30 percig keverjük, majd 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott pírt 20 g Merck-féle -,05-0,2 mm részecskeméretű kavasavgéllel töltött, 2 cm átmérőjű, 17 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 3:1:1 térfogatarányú etila etát-hangyasav-víz-keveréket használunk, és 10 ml-es f akciókat gyűjtünk. A 3—26. frakciókat 27°-on, 0,50 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott sárga port 60 ml díetiléterrel eldörzsölve, szűréssel elválasztva és a szilárd terméket szárítva, 0,4 g 7-[2- -i2-amino - 4 - tiazoiil) - 2 - metoxiimino - acetamido]-2 - karboxi - 3 - [2 - (5,6 - dioxo - 4 - formilmetil - 1,4,5-6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - i! - tio) - vinil] - 8 - -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén. szin-izomer, E 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S5 13
