187878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-diszubsztituált 2-piridil-alkil-amin-származékok előállítására
1 187 878 2 A találmány 3,5-diszubsztituált-2-piridil-alkil-amin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. ■ A 0068833 és 0068834 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan (la) általános képletű vegyületeket írnak le, amelyekben a 0068833 számú bejelentés esetén 5 R1' halogénatom vagy nitrocsoport; R2' jelentése pedig 1—4 szénatomos alkilcsoport; és a 0068834 számú bejelentés esetén R1' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2' pedig 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy aminocsoport; és mindkét leírás esetén R3' jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport, R41 pedig bizonyos specifikusan helyettesített és helyettesítetlen 3- és 4-piridilcsoport. Ezek a vegyületek hisztamin Hí -antagonisták. A találmány szerinti aj) és a2) eljárásváltozatokkal előállítható piridilalkilaminok hasznos közbenső termékek az (la) általános képletű vegyületek előállításánál. A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, e képletben R1 és R2 ; helyettesítők egyike 1—4 szénatomos alkilcsoport, a másika pedig brómatom, míg n értéke 3-5. A találmány szerinti aj) eljárás során valamely (III) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyiilct sóját, e képletben R3 és R4 egyike 1—4 szénatomos alkil- 25 csoport, míg a másika hidrogénatom és n értéke a fenti, egy elektrofil brómozó szerrel reagáltatunk. Elektrofil brómozó szerek például a bróm vagy dibrómcianursav poláros közegben, amelyekből Br+ fejlődik. Ilyen poláros közegek például az oleum és a fluorszuifonsav, Br+ gerjeszthető hidrogénbromidból vagy bromidionból is valamely oxidál poláros közegben. így például hidrogénbromidot kéntrioxidoldatokkal brómmá oxidálunk. Az így képződött bróm disszociál és Br+-t ad. A kéntrioxid oldószere valamely freon, például az 1,1,2-trifluortriklóretán, vagy kénsav lehet. A hidrogénbromid származhat a (JI1) általános képletű vegyidet dihidrobromidsójából különösen akkor, ha a reakciót kéntrioxiddal és freonnal hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a kéntrioxid-oldatot kénsawal, például óleummal készítjük, akkor a hidrogénbromidot valamely bromidsóból, például alkálifémsóból, különösen káliumbromidból fejlesztjük. A (III) általános képletű vegyületek kéntrioxiddal semleges komplexeket alkotnak. Ennek a hatása az, hogy a (III) általános képletű vegyületekben a piridingyűrű aktiválódik és brómozható, így a közeg előnyösen olyan, hogy oldja a kéntrioxidot. Két előnyös közeg a brómozási reakciók kivitelezéséhez az óleum és a freonban oldott kéntrioxid. Abban az esetben, ha a közeg óleum, akkor az a gyakorlatban legalább 20 súly %, előnyösen pedig legalább 65 súly %. Minél töményebb az óleum, annál alacsonyabb az a hőmérséklet, amelyen a reakciót végezhetjük. így például ha a közeg 20%-os óleum, akkor a reakció magas hőmérsékleteket igényel annak érdekében, hogy rövid idő alatt végbemenjen. Ilyen óleumkon centrációnál a reakciót 100 °Gon vagy e fölött végezzük. Abban az esetben, ha a közeg 65%-os óleum, akkor a reakciót 0 °C-tól 100 nC-ig terjedő hőmér- 6° séklettartományban hajtjuk végre, az előnyös hőmérséklettartomány 50—60 °C, különösen pedig 55—58 °C. Abban az esetben, ha a közeg freonban oldott kéntrioxid, akkor a reakciót környezeti hőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet'artományban játszatjuk le. R4 jelentése a (III) általános képletű vegyületben metilcsoport és n értéke előnyösen 4. A terméket szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk. A találmány szerinti a2) eljárás során (i) valamely (V) általános képletű vegyület alkálifémszármazékát, e képletben R3 és R4 jelentése a (III) álta-10 lános képletnél megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, amelyben X jelentése ha'ogénatom és n értéke az előzőekben megadott, majd (ii) az így kapott (III) általános képletű vegyületet, amelyben R3, R4 és n jelentése a fentiekkel egyezik, egy 15 elektrofil brómozó szerrel hozzuk reakcióba. Az R4 jelentése előnyösen metilcsoport, n értéke pedig 3 vagy 4. A (VI) általános képletű vegyületekben X klór-, bróm- vagy jódatom lehet, különösen klóratomot kép- 20 visel. Az első lépésben előnyösen valamely (VI) általános képletű vegyület savaddíciós sóját, például kénsawal vagy hidrogénkloriddal alkotott savaddíciós sóját, használjuk. A só előnyösen hidrokiorid. Az alkálifém-származék lítium-, nátrium- vagy káliumszármazék lehet. Különösen előnyös a nátrium-származék. Az (V) általános képletű alkálifém-származékot in situ képezhetjük oly módon, hogy az (V) általános kép- 30 ietű vegyületet alkálifémamiddal (különösen nátriumamiddal, ahol az alkálifém nátrium) reagáltatjuk. Ebben az esetben az oldószer előnyösen folyékony ammónia. Az alkálifém-származékot úgy is képezhetjük, hogy a reakciót alkálifémalkillal (különösen butillítiummal, 35 ahol az alkálifém lítium) hajtjuk végre. Az oldószer ebben az esetben előnyösen valamely éter, például diet léler vagy tetrahidrofurán. A kétlépéses eljárás (i) lépését csökkentett hőmérsékleten hajtjuk végre. így például a reakció folyékony am- 40 mániában való megvalósításánál a hőmérséklet az amniánia forráspontján vagy ez alatt van és ha az (V) általános képletű származékot in situ gerjesztettük alkálifémalkilból, akkor a reakciót a folyékony nitrogén hőmérsékletén, előnyösen közömbös légkörben játszat- 45 juk le. A második lépést ennél a reakciónál a (III) általános képletű vegyületek brómozására megadott módon végezzük. A terméket a szokásos módszerekkel analóg módon 50 különítjük el és ugyancsak szokásos módszerekkel tisztájuk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vag>r ismert módszerekkel előállíthatok. A (III) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, vagy 55 ahogy az első lépésnél leírtuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak, 1. példa a) 321 g 2,3-hitidint keverés közben hozzáadunk 351 g nátriumamid 3 liter folyékony ammóniával készített oldatához. Ezt követően. 429 g l-amino-3-klórpro-2
