187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 877 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatig aktív N-<[(diamino-metilén-amino)-heterociklil]-fenil>-formamidin-vegyületek előállítására. Ezek H2-receptor-blokkoló szerek, amelyek gátolják a gyomorsav-kiválasztást és hasznos fekély ellenes anyagok. A hisztamin-antagonisták vizsgálata hosszú évek óta folyamatban van. Az utóbbi negyven év során különböző anyagokról, például a mepiraminról állapították meg, hogy antagonizálják a hisztanún bizonyos (Hj) hatásait. Ezek az anyagok azonban nem befolyásolják a gyomorsav-kiválasztást, amelyet más (H2) receptorok közvetítenek (Black et al., Nature 236,385,1972). A cimetidin felfedezésével egyidejűleg, amelyet két más vegyidet (burimamid és metiamid) előzött meg, olyan újtípusú antiliisztaminokat (H2 blokkolók) ismertek fel, amelyek képesek azon reakciók (pl. a gyomorsav-kiválasztás) antagonizálására, amelyeket a klasszikus antihisztaminok (H, -blokkolók) nem befolyásolnak. A közelmúltban új H2-receptor-antagonistákról - amilyen pl. a ranitidín (Bradshaw et al., Brit. J. Pharmacol. 66,464Ppl979), tiotidin (P.0. Jellin,Life Sei., 25,2001, 1979) és a BL 6341 (Cavanagh et ah, Fed, Proc. 40, 2652, 1981) - írták le, hogy hatékonyabbak, mint a cimetidin, mind „in vitro” H2-receptor-ant agon istákként, mind a gyomorsav-kiválasztás „in vivo” inhibitoraiként. Mindezen vegyületek egy közös jellemzőt mutatnak, nevezetesen egy metü-tioetü (—CH2SCH2CH2—) oldalláncot tartalmaznak, amelyen semleges poláris csoportok találhatók, és ezek bázisos vagy bázisosan helyettesített gyűrűket kötnek össze. Nemrégen olyan új típusú H2-receptor-antagonistdkként alkalmazható N-(imidazolil-fenil)-formamidineket írtunk le, amelyek hatásos H2-receptor-antagon:sták és gyomorsav-kiválasztás-lnhibitorok. A cimetidinnel összehasonlítva ezekben a vegyületekben megtartottuk az imidazolgyűrűt, míg a metü-tioetil-oldalláncot egy fenilgyűrűvel helyettesítettük, amelyhez egy amidino-rendszer kapcsolódik. A találmány tárgya: eljárás I általános képletű vegyületek — e képletben R,Ri ésR2 jelentése azonos vágj' különböző, mégpedig hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazó, adott esetben egy rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, cianovagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó, 2—5 széuaiomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, ciano-, 3—12 szénatomos cikloalkil vagy 3—6 szénatomos cikloalkil- (rövidszénláncú)-alkil-, fenil- vágj’ piridilcsoport, vagy R3 és R2 a hordozó nitrogénatommal együtt morfolinovagy pirrolidinocsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxiesoport vagy halogénatom, Hét jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített oxazolil-, tiazolil-, 1,2,4- vagy 1,3,4-tiadiazolil- vagy 1,2,4-oxadiazolilcsoport —, tautomeijeik és savaddíciós sóik előállítására. Gyógyászati felhasználás céljából az említett savaddíciós sók gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók kell, hogy legyenek. A „savaddíciós sók” kifejezés szervetlen és szerves savakkal alkotott sókra vonatkozik. Megfelelő, 5 gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók például a sósavval, salétromsavval, kénsawal, maleinsawal, fumársavval vagy borkősavval képezett sók. Az I általános képletben, az amidincsoportban szereplő szaggatott vonalak két tautomer alakot jelölnek 1 3 - lásd (la) és (Ib). Bár más csoportokban a kettőskötések konkrét helyzetben szerepelnek, más tautomer alakok is lehetségesek és a találmány oltalmi köre kiterjed ezen vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításá- 1 5 ra is. Ha az I általános képletű vegyületekben R, R, és/vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezek például metil- és etilcsoportok lehetnek, különösen, lia Rí jelen van és R2 hiányzik, vagy fordítva; ha R3 jelentése egyező nes vagy elágazó alkilcsoport, ez például 1-10 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egy rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; R3 jelentése egyenes vagy elágazó 2-5 szénatomos alkenilcsoport, például 3—5 szénatomos 25 alkenilcsoport lehet; ha R3 jelentése 2-4 szénatomos alkinilcsoport, ez például 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport lehet; ha R3 jelentése cikloalkil vagy cikloalifás alkilcsoport, ez például 3—6 szénatomot tartalmazhat; ha R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicso- 30 port, ez például metil- vagy metoxiesoport lehet; ha R4 jelentése halogénatom, ez például klóratom lehet; Hét jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, két vágj- három heteroatonrot tartalmazó heterociklusos csoport, ez tiazolil-, oxazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 12,4-tiadiazolil-, 35 vagy 1,2,4-oxadiazolil-csoport lehet. A fent említett I általános képletben az amidincsoport a benzolgyűrűnek a Hét csoporthoz képest vett orto-, méta- vagy para-helyzetében lehet, az R4 csoport pedig a benzolgyűrű bármelyik helyzetében előfordulhat. 40 A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek magukban foglalják azokat, amelyekben az amino-metilén-aminocsoport a benzolgyűrű meta-helyzetében van jelen; R, Rj és R4 jelentése hidrogénatom, R2 nincs jelen, R3 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, 45 n-butil-, izobutil-, szek.hutil-, neopentil-, n-hexil-, n-oktil-, allil-, dimetil-allil-, propargil-, ciklopropil-metil-, ciklohexil-, norbornil-, fenil-, piridil-, hidroxi-propil-, metoxi-etil-, metil-tioetil- vagy ciano-etil-csoport, Het jelentése tiazolü- vagy 1,2,4-tiadiazolilcsoport, valamint 50 ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. Ezek a vegyületek általában nagyobb aktivitásúak és ezért kitüntetett szerepet játszanak mint kiválasztást gátló és fekélygátló szerek, a gyomor-bélszakasz rendellenességeinek kezelésében. 55 Az 1 általános képletű vegyületek például a következő eljárásokkal állíthatók elő: A ) eljárás Egy II általános képletű [(diamino-metilén-amino)- 60 -heterociklilj-fenilamint - e képletben R, R,, R4 és Het jelentése az előbbi - egy III általános képletű reakcióképes formamid-származékkal reagáltatunk; ez utóbbi képletben R3 jelentése a fenti és A jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, mint metoxi- vagy etoxiesoport. A reak- 65 2
