187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 877 2 dót általában 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószer, például egy 1-3 szénatomos alkohol — amilyen a metanol vagy etanol —, vagy halogénezett szénhidrogén — például diklór-metán, dioxán vagy aceton — jelenlétében hajtjuk végre. Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő, oly módon, hogy egy IV általános képletű amint — e képletben R2 és R3 jelentése a fenti — egy V általános képletű vegyülcttel — e képletben Y jelentése rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoport — ásványi savak jelenlétében reagál tatunk. B) eljárás Egy VI általános képletű N,N-diszubsztituált formamid-dialkil-acetált — e képletben R2, R3 és Y jelentése a fenti — egy II általános képletű aminnal reagáltatunk. Az eljárást 20—80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció közben képződött alkohol ledesztillálásával. C) eljárás Egy Vila vagy Vllb általános képletű N.N'diszubsztituált amidint — e képletekben R, R,. R4 és Hét jelentése a fenti és B jelentése cianocsoport — egy IV általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen víz vagy közömbös szerves oldószer — például rövidszénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, formamid, dimetil-formamid, dioxán vagy acetonitril - jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában 10—50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott Vila és Vllb képletű vegyieteket az irodalomból önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy egy II általános képletű amint egy VIII általános képletű N-helyettesített alkil-imidáttal — e képletben Y és B jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatunk. Adott esetben a reakdó egy lépésben is végezhető, oly módon, hogy egy II általános képletű amint ciánamiddal reagáltatunk, egy V általános képletű vegyület jelenlétében. A reakciót általában megfelelő oldószer jelenlétében — amilyenek a rövidszénláncú alkoholok, éterek, etil-acetát, acetonitril vagy dioxán - vagy oldószer nélkül hajtjuk végre 20—80 C hőmérsékleten. A VIII általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Az A)-C) eljárásokkal előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók át, például hagyományos módszerekkel, például úgy, hogy a bázisalakban előforduló vegyületeket a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Különösen előnyös sav például a sósav, kénsav, maleinsav és fumársav. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik 112-receptort blokkoló szerek, amelyek gátolják a gyomorsavkiválasztást. Különösen kitüntetett, találmány szerinti vegyületek a következők: N-metil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (1. vegyület); N-etil-(N’-[3-(2-diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-femD-formamidin (2. vegyület); N-propil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (3. vegyület); N-izopropil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (4. vegyület); N-butil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin (5. vegyület); N-( szék. but il)-N’-<3-f 2-(diamino-me tilén-amino)-4-tiazolilj-fcnil)-formamidin (6. vegyület); N-izobutil-N ’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (7. vegyület); N-allil-N’-<3-[2-(diamino-etilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (11. vegyület); N-propargil-N’-(3-[2-(diamino-metiIén-amino)-4-tiazoklj-feniD-formamidin (13. vegyület); N-(2-metoxi-etil)-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4- -tiazolil]-fenil)-formamidin (17. vegyület); N-(3-hidroxi-propií)-N ’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (20. vegyület); N-etil-N’-<3-[5-(diamino-metilén-amino)-l ,2,4-tiadiazolil-3-il]-fenil>-formamidin (45. vegyület). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a hisztamin H2-receptorokra kifejtett antagonisztikus íratását ”in vitro” vagy ”in vivo” mutathatjuk ki azon keresztül, hogy ezek gátolják a H2 receptoroktól függő biológiai hatásokat, amilyen például a hisztamin által kiváltott pozitív kronotróp effektus és a hisztamin által indukált gyomorsav-kiválasztás. A pozitív kronotróp effektus gátlását izolált tengerimalac-pitvarban vizsgáljuk, amelyet oxigénnel dúsított (02 : 95% - C02 : 5%) Krebs-Henseleit oldatot (pH 7,4) tartalmazó szerv-fürdőben (50 ml) függesztünk fel és 32 °C-on tartunk. Az lg izometriás nyomással megterhelt szívizom készítményt 60 percen át stabilizálódni hagyjuk és a szívizom összehúzódását egy deformációt mérő számlálóhoz kapcsolt izonretrikus emelőrúd segítségével regisztráljuk. A pillanatnyi sebességet kardio-tachométerrel és hőhatásra író tollal követjük ill. regisztráljuk. A hisztanrinra (lO^g ml4) kapott két kontroll válasz után a kívánt végkoncentrációban a kísérleti vegyületeket adjuk hozzá a fürdőhöz és 30 perc elteltével ismét hisztaminnal reagáltatjuk a pitvart. Ezután az rntagonista jelenlétében kapott kronotróp választ összehasonlítjuk a hisztaminnal észlelt kontroll reakcióval és kiszámítjuk a hisztamin H2 -receptor által kiváltott válasz százalékos csökkenését, A H2 antagonista átlagos tényleges koncentrációját (EC50) a standard eljárással számítjuk ki, Dr. Waud szerint (Analysis of dose-response curves, ’’Methods in Pharmacology”, vol. 3, Smooth muscle; Ed. Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975) ill. Ash és Schild módszerével (BrJ. Pharmacol. Chemother. 27,427-439,1966). A kapott eredményeket a következő táblázat mutatja be: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
