187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 NMR-spektrum (CDCU): S-értékek: 7,27 (5H, s); 4,12 (2H, q); 4,06 (2H, s); 3,45-3,70 (6H, m); 2,61 (2H, t); 2,25 (3H s); 1,23 (3H,t). Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a megfelelő, N-szubsztituált 2-amino-etanolból és etil-4-klór-acetoacetátból kiindulva az alábbi acetoacetátokat, amelyeket fizikai adataik meghatározása nélkül közvetlenül felhasználtunk a további reakcióhoz: R3 NCH2 CH2 OCH2 COCH2 C02 C2 Hs , \ CH2Ph ahol R3 =-CH2Ph vagy -CH2CH2OCH3. 27. példa 2-[2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etoxi-metil]-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4--dihidropiridin-oxalát előállítása a) módszer 25 g etil-4-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi]-acetoacetátot, 11 g 2-klór-benzaldehidet, 9,1 g metil-3-amino-krotonátot és 5 ml ecetsavat 100 ml etanolban összekeverünk és az elegyet 3,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűlés után szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml 2n sósav-oldat és 300 ml metilén-klorid között. A metilén-kloridos oldatot 200ml telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterben, fölöslegben levő éterben feloldott oxálsawal kezeljük a nyerstermék lecsapása céljából. A csapadékot metanolból átkristályosítjuk, így 6,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk fehér színű, szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 181 °C. .Elemzési eredmények C28H33€1N20s,C2H203 öszszégképletre vonatkoztatva: számított: C 59,75%, H 5,85%, N 4,65%; C 59,42%, H 5,85%, N 4,39%. b) módszer 141 g etil-4-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi]-acetoacetátot és 37,3 g ammónium-acetátot 20 percen át enyhén forralunk visszafolyató hűtő alatt 280ml metanolban. Ezután hozzáadunk 115 g metil-2-(2-klór-benzilidén)-acetoacetátot és a visszafolyató hűtő alatti forralást 4 órán át folytatjuk. A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, 200 ml toluolban újra feloldjuk és kétszer, 150—150 ml 2n sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázisban levő sűrű, olajos réteget és magát a vizes fázist 400, majd 200 ml metildn-kloriddal extraháljuk, az egyesített cxtraktumokal fölöslegben levő telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és nátrium-karbonáttal megszárítjuk. A metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot 20% benzint tartalmazó toluolban közepes nyomású szilícium-dioxid oszlopon (100 g Merck Kieselgel 60H) átszűqük. Az eluálást 500 ml, 20%. benzint tartalmazó toluollal, majd 1 liter toluollal végezzük. Az egyesített eluátumokat szárazra pároljuk, így a rímben szereplő nyers szabad bázist kapjuk olajszerií anyag alakjában (177 g), amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint elég tiszta ahhoz, hogy a következő hidrogénező lépéshez felhasználjuk. \ fenti b) módszer szerint eljárva állítottuk elő megfelelő N-szubsztituált acetoacetátokból és ammcnium-acctátból az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 -CH2Ph vagy -CH2CH2OCH3 csoportot jelent. Ezeket fizikai álkndóik meghatározása nélkül közvetlenül felhasználtuk . 28. példa 2-(2-Azido-etoxi)-metil-4-(2-klór-feniI-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin előállítása (O) reakcióegyenlet) 160 g 2-azido-etanol 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 40 perc alatt hozzáadjuk 114 g, ásványolajjal készített, 80%-os nátrium-hidrid diszperzió 500 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 1 árán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízben lehűtjük és 2 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 276g etil-4-klór-acetoacetát 250ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150ml etanollal felhígítjuk és pH- ját 4 mólos sósav-oldattal 6—7-re állítjuk. Az elegyben levő szilárd anyagot megfelelő mennyiségű víz beadagolásával feloldjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázis bepároljuk, a maradékot 600 ml vízzel felhígítjuk és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között és a vizes fázist etil-acetáital kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Így etil-4-(-azido-eloxij-acetoacetátot kapunk barnaszínű, olajszerű anyag akkjában, amely kromatográfiásan vizsgálva 73%-os tisztaságú. Ennek a nyersterméknek és 92,3 g ammónium-acetátnak 600 ml etanollal készített elegyét 1 órán át fo raljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 286,6 g metil-2-(2-klór-benzilidén)-acetoacetáttal kezeljük. Az elegyet ezután 5,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk. A maradékot 16 órán át keverjük 1,5 liter metanollal, a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal kétszer mossuk, megszárítjuk és metanolból átkristályosítjuk, így 78 g. címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 145—146 °C. Elemzési eredmények C2oH23C1N405 összegképletre vonatkoztatva: számított: C 55,23%, H 5,33%, N 12,88%; talált: C 55,39%., H 5,37%, N 13,01%. 27 .11. példa A 28. példában leírt módon eljárva állítottuk elő megfelelőkiindulási anyagokból az alábbi (XII) általános képle'ű azidokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
