187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 25. példa 23. példa 4-(2-Klór-fenil)-2-[2-(N-metil-amino)-etoxi-metil]-3- -etoxi-karbonil-5-inetoxl-karbonil-6-inetil-l ,4-dihidropiridin-maelát előállítása 4,8 g 2-[2-(N-benzü-N-rnetil-amino)-etoxi-metil]-4-(2- -klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5 -metoxi-karbonil-6-metil-1,4-diliidropiridia és 2,7 g 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, toluolban. Ezután a reakcióelegyet szobaliőmérsékletre hűtjük, 50 ml n sósav-oldattal összekeverjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva 6,9 g nyers, olajszerű anyagot kapunk, amely a megfelelő 2-[2-(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-etoxi-metíl]-származékot tartalmazza. Az olajszerű anyag 3,0g-ját 10,5 ml dimctil-fonnamidban feloldjuk, majd hozzáadunk 0,5 g hangyasavat és 5 °C hőmérsékleten 0,7 g cinket. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 napon keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután dekantáljuk, 100 ml vízbe öntjük és tömény sósavval 1 -es pH-értékre savanyítjuk. A vizes oldatot 50 ml n-hexánnal mossuk, majd a termék kicsapása céljából hozzáadunk 0,88 ammónium-hidroxid-oldatot. A csapadékot összegyűjtjük és megszárítjuk, majd etil-acetátban feloldjuk. Hozzáadunk 0,34 g maleinsavat, majd étert. Triturálás után a szilárd anyagot összegyűjtjük és megszárítjuk. A termék NMR- és IR-spektruma alapján az 1. példa termékével azonos (eltekintve a só formától). 24. példa 4-(2-Klór-feni])-2-[2-(N-metil-amino)-etoxi-meti!]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboníl-6-metil-l ,4-dihidropiridin-maleát előállítása 147,6 g 4-(2-klór-fenil)-2-[2-(N,N-dímetil-amino)-etoxi-metil]-3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4- -dihidropiridin és 98,7 g 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát elegyét 20 órán át forraljuk toluolban, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1147 ml n sósav-oldatot. Az elegyet két alkalommal, 1147— 1147 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. 201,6 g nyers, olajszerű anyagot kapunk, amely a megfelelő 2-[2-(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-etoxi-meti!]-származékot tartalmazza. Ennek az olajszerű anyagnak 196 g-ját 686 ml dinre - til-formamidban feloldjuk, hozzáadunk 35,5 g hangyasavat és az elegyet 5 °C-ra lehűtjük. 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 50,5 g cinket, majd az elegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően dekantáljuk, 1500 ml vízhez adjuk és pll-ját tömény sósavval 1-re állítjuk. A vizes oldatot 500 ml n-hexánnal mossuk és a visszamaradó vizes fázis pH-ját 0,88 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A reakcióelegyet eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és megszánt}uk. Így 138 g nyersterméket kapunk, ezt 37,1 g maleinsavat tartalmazó, forró etil-acetátban feloldjuk, lehűléskor 82,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amely spektroszkópiai adatok alapján a 23. példa termékével azonos. r-(2-Amino-prop-l-oxi-metii)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-<arboni]-5-mctoxi-karbonil-6-mctil-l,4-dihidropiridin-hemifumarát-hemihidrát előállítása 13,05 g etil-4-(2-azido-prop-t-oxi)-aceto-acetát, 8,3 g 2-klór-benzaldehid és 6,8 g metil-3-amino-krotonát 80 ml melanollal készített elegyét 19 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután térfogatának felére bepároljuk és éjszakán át —20 °C-on tartjuk. A keletkező csapadékot összegyűjtjük, kismennyiségű hideg metanollal mossuk és negszárítjuk. így 4,0g 2-(azido-prop-l-oxi-metil)-4- -(2-clór-fenil)3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dilűdropiridint kapunk halványsárga színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 115 °C. A termeket spcklroszkópiásan azonosítottuk. A fenti termék 4 g-ját 100 ml metanolban szuszpendáljuk, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük 1,0 g, kalcium-karbonátra felvitt palládium jelenlétében, 10- 0S kPa hidrogénnyomáson. Ezután „Solkafloc”-on keresztül leszűrjük és bepárolj .tk. A maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, 10 ml, 1,00 g fumársavat tartalmazó, meleg metanollal kezeljük és éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk. így 2,4 g, címben szereplő hemifumarát-hemihidrátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 180—183 °C. Ele űzési eredmények C21II27CIN2CVIÍ2C4H4O4-I/2H2O összegképletre vonatkoztatva: számított: C 56,38%, H 6,17%, N 5,72%; tahit: C 56,46%, H 6,63%, N 5,68%. \z alábbi kiviteli példák néhány kiindulási anyag előállítását szemléltetik. 26. példa Etil-4-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi]-aceto-aceíát előállítása 8 g olajjal készített, 60 súly%-os nátrium-hidrid szuszpenziót 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nit.ogén atmoszférában keverünk, miközben lassan 17 g 2-(M-benzil-N-mctil-amino)-etanolt adunk hozzá. A meleg reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízfürdőn 20 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben 3,5 óra alatt cseppcnként hozzáadjuk 16,5 g etil-4-klór-aceto-acetát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd kismennyiségű etanolt adunk hozzá és 100 g jég cs 30 ml tömény sósav elegyébc öntjük. Ezután a tctrahidrofüránt lepároljuk, és a maradékot az ásványolaj eltávolítása céljából 60—80 °C forráspontú, könnyű benzinnel mossuk. A maradékot szilául nátrium-karbonáttal megUígosítjuk és 200, majd 100 ml etil-accláttal extrabáljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-karbonáttal megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. így 30 g, címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű anyag alakjában, amely a további felhasználás céljára elég tiszta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
