187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 Példasorszáma R R3 Jellemzett alak v W Elemzési eredmények (%) (az elméleti értékek zárójelben) C H N 6. 2-klór-3-hidroxi-fenil-ch3 oxalát 203-204 52,14 5,68 5,29 (52,22 5,49 5,30) 7. 2-klór-6-fluor-fenil-ch3 oxalát 197-199 52,03 5,41 5,06 (52,03 5,30 5,30) 8. 2-klór-fenil—CH2 Ph oxalát 185 59,18 5,75 4,86 (59,13 5,65 4,76) 9. 2-klór-fenü-H maleát 169 54,83 5,55 5,34 (54,91 5,57 5,34) 10. 2-klór-fenil--CH2CH2OCH3 oxalát 105-107 53,57 6,10 4,91 (53,91 5,97 5,03) 2-[(2-Amino-etoxi>metil]4-(2-klór-fenil>3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboni]-6-metil-l,4-dihidropiridin-maleát előállítása Az eljárást az N) reakcióegyenlet szemlél le ti. 30 A 3 g 2-azido-etanolt a 28. példában leírt módon etil-4-(2-azido-etoxi)-acetoacetáttá alakítottunk, majd etil-4- -klór-acetoacetáttal reagáltattunk, és a nyers ketoésztert (nem határoztuk meg a fizikai állandóit) használtuk fel a 34. példában leírt módon elvégzett Hantzsch-reakcióhoz, 35 azaz metil-3-amino-krotonáttal és 2-klór-benzaldehiddel reagáltattuk. A Hantzsch-reakció nyerstermékét (nem határoztuk meg a fizikai állandóit) 250 ml metanol és 200 ml 3n sósav-oldat elegyében feloldjuk, és miközben vízfürdőn, szobahőmérsékleten keverjük, 10 perc alatt 40 részletekben hozzáadunk 15 g cinkport. Az elegyet további 10 percen át keveijük, majd az oldatot a cink fölöslegéről dekantáljuk, a metanolt lepároljuk, a vizes-savas maradékot 100 ml toluollal mossuk, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és két alkalommal, 45 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Azextraktumokat nátrium-karbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot középnyomású szilícium-dioxid oszlopon toluolban kromatografáljuk (7 g Merck Kieselgel 60H). Az eluálást kezdetben toluollal 50 végezzük, ezt folyamatosan metilén-kloridra, majd 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridra cseréljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és etil-acetátban maleátsóvá alakítjuk. Aceton és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítds után 190 mg, címben szereplő vegyületet 55 kapunk (kitermelés 2-azido-etanolból kiindulva 1%) fehér színű szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 169 °C. A termék azonos a 9. példa termékével. 12, példa 60 2-[(2-Amino-etoxi)-metil]-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-diliidropiridin-maleát előállítása 103 g 2-(2-azido-etoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-k2rbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin 2,5 lite r etanollal készített szuszpenzióját 16 ÓTán át keverjül szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában, 40 g, ka'cium-kaibonátra felvitt, 5%-os palládium jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk, majd a maradékot 22 g maleinsav 100 ml etanollal készített óldarával kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkező szilárd anyagot öszszcgyűjtjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. így 100 g, cinben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 169—170,5 °C. Elemzési eredmények CíoHísCU^CVC^HaC^ öszszcgképletre vonatkoztatva: számított: C 54,91%, H 5,57%, N 5,34%; talált: C 54,82%, H 5,62%, N 5,46%. 13-15. példa A 12. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő azidból hidrogénnel, palládium jelenlétében az alábbi (\ III) általános képletű vegyületeket. Példa sorszáma Jellemzett R alak i Op(°C) Elemzési eredmények (%) (az elméleti értékek zárójelben) C H N 13. 2,3-diklór- 1/2 fumarát 171-51,7 5,3 5,5-fenil- 1/2 hidrát 173 (51,8 5,3 5,50 1 h fenil- fumarát 158-57,6 6,2 5,8 1/2 hidrát 168 (57,7 6,3 5,6) 15. 2-fIuor- fumarát 152 56,95 6,02 5,93-fenil(56,68 5,75 5,5)
