187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 fentiekben ismertetett körülmények között, ezt az eljárást a K) reakcióegyenlet ábrázolja. Az azidocsoportot tartalmazó acetoacetátokat szintén ismert módokon állíthatjuk elő, így például az L) reakcióegyenlettel szemléltetett módon. Az azidocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat az N-benzil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítására leírt b) eljárással is előállíthatjuk. Néhány találmány szerinti vegyületet más, szintén a jelen találmány szerinti vegyületből is előállíthatunk a szokásos módokon, például az M) reakcióegyenlet értelmében. A vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolják a kalciumnak a sejtbe való bejutását, azzal a hatásukkal szemléltetjük, hogy in vitro csökkentik az izolált szívizomszövetnek a megnövekedett kalciumkoncentrációra adott reakcióját. A kísérletet úgy végezzük, hogy patkány aortából spirálisan kimetszett csíkokat egyik végüket rögzítve és a másik végüket erőátalakító készülékhez kapcsolva befogunk. A szövetet olyan fiziológiás konyhasó-oldatba merítjük, amely 45 mmólos koncentrációban káliumionokat tartalmaz és nem tartalmaz kalciumot. Az oldathoz pipettával annyi kalcium-kloridot adunk, hogy a végső kalciumion koncentráció 2 mmólos legyen. Feljegyezzük a szövet összehúzódása által kiváltott erőváltozást. Ezután a konyhasó-oldatot leeresztjük és friss konyhasó-oldattal helyettesítjük, majd 45 perc múlva a kísérletet a konyhasó-oldatban lévő, vizsgálandó vegyülettel megismételjük. Feljegyezzük a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a reakció 50%-os csökkentéséhez szükséges. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy a vegyületek orális beadása után megmértük a spontán magas vérnyomású patkányok vagy renálisan magas vérnyomású kutyák vérnyomáscsökkenését. Az embergyógyászatban, szívbetegségek és magas vérnyomás gyógyító vagy megelőző kezelésekor a hatóanyagok orális adagja átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetén naponta 2—50 mg. így a felnőtteknek beadható tabletták vagy kapszulák 1—10 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászatiig elfogadható vivő- vagy hordozóanyaggal. Intravénás kezelés esetén az egyszeri adag szükség szerint 1-10 mg. A találmány tárgyát képezi a hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját és valamilyen, gyógyászatiig elfogadható hígítószert vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárá- 5 sais. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemlélte tj ik. 1. példa 10 4-(2-Klór-fenil)-2-[2-(metil-amino)-etoxi-metil]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonif-6-metil-l,4-dihidropiri-din-oxalát előállítása. 15 0,4 aktív szénre felvitt, 10 súly%-os, 50 ml metanolban előre hidrogénezett palládium-szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4,3 g 2-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi-metil]-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbcnil-5-metoxi-karbonil-6- -metil-l ,4-dihidropiridin-oxalát 220 ml metanollal készí- 20 tett oldatát. Az elegyet éjszakán át 3,43-10S Pa hidrogén nyomáson, szobahőmérsékleten keverjük, így a benzilcsoportot teljesen eltávolítjuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a metanolt lepároljuk és a maradékot kismennyiségű metanolból kristályosítjuk. így 2,4 g, 25 címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 21 1 °C. Elemzési eredmények C2iH27ClN2CVC2Hj04 öszszcfképletre vonatkoztatva: 30 számított: C 53,85%, II 5,70%, N 5,46%; talált: C 53,99%, H 5,76%, N 5,60%. A szabad bázis éterből való átkristályosítás után 88-90 °C-on olvad. 35 2-10. példa \z 1. példában leírt módon állítottuk elő az alábbi 40 (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő, N-helye■ tesített dihidropiridin-oxalátokból, palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel. A 8. példában kiindulási anyagként alkalmazott N,N-dibenzil-származék hidrogdnezésekor termékként monobenzil-származékot kap- 45 tunk, ezt használtuk fel kiindulási anyagként a 9. példái an. Példasorszáma R R3 Jellemzett alak Op. (°C) Elemzési eredmények (%) (az elméleti értékek zárójelben) C H N 2. fenii-ch3 szabad bázis 79-80 65,14 7,33 7,09 (64,93 7,26 7,21) 3. 2-fluor-fenil-ch3 oxalát 205-207 55,35 5,84 5.60 (55,64 5,84 5,64) 4. 2-metoxi-fenil-ch3 szabad bázis 03-105 63,87 7,60 6,56 (63,14 7,23 6,70) 5. 3-klór-fenil-ch3 oxalát 204-205 54,14 5,71 5,57 (53,85 5,70 5,46) 4
