187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 savaddíciós só, például oxalát vagy acetát alakjában alkalmazzuk. A benzilcsoport eltávolításának egy tipikus módja az alábbi. Aktív szénre felvitt, 10%-os, előre hidrogénezett palládium metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk a (II) általános képletű vegyületet oxalát sója alakjában, metanolban. Az elegyet 3.43-105 Pa hidrogén nyomáson körülbelül 18 órán keresztül, például éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Szükség esetén legfeljebb körülbelül 60 °C-ra felmelegíthetjük. A terméket a szokásos eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ha mind Q, mind R3 benzilcsoportot jelent, a fenti körülmények között végrehajtott hidrogénezés általában csak az egyik benzilcsoportot távolítja el. A megmaradó benzilcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a monobenzil-származékot a fenti körülmények között, friss katalizátorral tovább hidrogénezzük. Sok olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot, amelynek a képletében Q benzilcsoportot jelent, leírtunk a 0 060 674 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben. A (II) általános képletű N-benzil-származék knndulási anyagok tipikus előállítási módjai az alábbiak. a) A benzilcsoporttal védett, (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a H an tzsch-szintézissel, ezt az eljárást a C) reakcióegyenlet ábrázolja. Általában úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű ketoésztert és az aldehidet megfelelő szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, így etanolban körülbelül 15 percen át forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd beadagoljuk a (III) általános képletű amino-krotonátot. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldószerben együtt melegítjük a (III) általános képletű amino-krotonátot, a (IV) általános képletű ketoésztert és az aldehidet. Előnyösen kismennyiségű rövidszénláncú alkánkarbonsavat, így ecetsavat adunk semlegesítés céljából az oldathoz. Ezután az oldatot 60—130 °C hőmérsékleten tartjuk, előnyösen visszafolyató hűtő alatt forraljuk addig, amíg a reakció lényegében teljessé nem válik, ehhez általában 24 óra vagy annál kevesebb szükséges. A (II) általános képletű vegyületet ezután a szokásos módokon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A (IV) általános képletű kctoészterck ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a kiviteli példáinkban ismertetett módon, amely lényegében Troostwijk és Kellogg módszere (J.C.S. Chem. Comm., 1977., 932. oldal). A (III) általános képletű amino-krotonátok és az aldehidek is ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. b) A (II) általános képletű, benzilcsoporttal rendelkező vegyületeket előállíthatjuk a D) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással is. A (VI) általános képletű krotonátot általában in situ állítjuk elő oly módon, hogy a megfelelő, (IV) általános képletű acetoacetátot ammónium-acetáttal reagáltatjuk, például úgy, hogy megfelelő oldószerben, például egy 1—4 szénatomos alkanolban, így etanolban legfeljebb egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a (VI) általános képletű krotonátot az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, általában úgy, hogy körülbelül 5 órán át melegítjük az oldószerben, 60-130 °C- on, például visszafolyató hűtő alatt. A (II) általános képletű vegyületet ezután a szokásos módokon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert módokon állíthatók elő, így pé'dául a Can. J. Chem., 1967., 45., 1001. irodalmi helyen leírt eljárással. Azokat az. (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő ftálimido-származékokból állíthatjuk elő ismert módokon, például az E) reakcióegyenlet értelmében. A. primer amin előnyösen metil-amin,az alkálifém-hidroxid előnyösen kálium-hidroxid. Ha a reakcióban metil-aminl alkalmazunk, az eljárást ált.üában etanolban végezzük, szobahőmérsékleten, szükség esetén melegítés közben. Ha az eljárást hidrazin-hidráttal valósítjuk meg, általában etanolban végezzük a reagál tatást a reakcióelegy forráspontján vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten. Ha a reakciót kálium-hidroxiddal valósítjuk meg, általában szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást (bár szükség esetén melegíthetjük is a reakció elegyet), tetrahidrofuránban, majd beadagoljuk a savat és az elegyet az elegy forráspontján vagy annál alacsony ibb hőmérsékleten melegítjük. A terméket mindegyik esetben a szokásos módon különíthetjük el. A ftálimid kiindulási anyagokat szintén a szokásos módokon állíthatjuk elő, például a), az F) reakcióegyenlettel vagy b), a G) reakcióegyenlettel szemléltetett módon, am: szintén Hantzsch-rcakció. Azokat az (I)általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, nagyon tiszta állapotban állíthatjuk elő oly módon, hogy ftálsavanhid iddel ftálimido-származékká alakítjuk őket, amelyet azután az előzőekben leírt módon visszaalakíthatunk oly.m (I) általános képletű vegyületté, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent. Az olyan (I) általános képletű vegyiiletek előállításakor, amelyeknek a képletében R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amino-védöcsoportként a —COOCH2CO3 csoportot használhatjuk. Ezt a szokásos módon távolíthatjuk el cinkkel és hangya- vagy ecetsavsal. Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott N-viidett vegyületeket a H) vagy I) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással állíthatjuk elő. A 2,2,2-trikiór-etil-klór-formiáttal végrehajtandó reakciót általában úgy végezzük, hogy a reagenseket a rcakcióclcgy fonáspontján vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten melegítjük, például toluolban. Sok, az ilyen N-vedett vegyületek előállításához szükséges dialkil-amino- és N-alkil-N-benzil-amino-származékot a 0060 674 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben irtunk le, a többit hasonló módon állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, a megfeleli azido-származckokból is előállíthatjuk, minthogy az azidcsoport redukcióval, például trifcnil-foszfinnal vagy cinkkel és sósavval vagy hidrogénnel palládium jelenlétében, a szokásos módon arninocsoporttá alakítható. I zt az eljárásmódot a J) reakcióegyenlet szemlélteti. Általában ügy járunk el, hogy a reakciót cinkporral végezzük metanol és vizes sósavoldat elegyében. A reakcióelegyet melegíthetjük, általában azonban erre nincs szűk ség. A hidrogénezést elvégezhetjük például metanolban vag>' etanolban is, katalizátor, így kalcium-karbonátra fe vitt palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten. A kiindulási anyagként alkalmazott azido-származékokat szintén a Hantzsch-szintézissel állíthatjuk elő, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
