187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 A találmány tárgya eljárás dihidropiridin-származékok, különösen olyan 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására, amelyek 2-helyzetben egy aminocsoportot tartalmazó helyettesítővel rendelkeznek. Ezek a vegyületek isémia ellenes és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, a találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Vérkeringésre ható dihidropiridin-származékokat ismertetnek az 1 585 978 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 0031 801 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az 1 585 978 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő dihidropiridin-származékok a 2-es helyzetben amino-alkil-csoportot, a 0031801 számú európai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek pedig alkilcsoportot hordoznak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyíiletek, amelyek a 2-es helyzetben -CH2 — O-Y-NHR3 csoporttal rendelkeznek, ahol Y -(CH2)2— vagy -CH2-CH(CH3)- csoportot és R3 hidrogénatomot, alkil-, alkoxi-etil-, benzil- vagy —(CH2)m—COR4 általános képletű csoportot jelent, amelyben m értéke 1,2 vagy 3 és R4 hidroxilcsoportot, alkoxicsoportot, aminő- vagy alkil-amino-csoportot képvisel, csökkentik a kalciumnak a sejtekbe való bejutását és így lassítják vagy megelőzik a szív kontrakturát, amelyről azt tartják, hogy azt az isémiás körülmények között felhalmozódott intracelluláris kalcium okozza. Az isémia folyamán fellépő rendkívül magas kalciumbeáramlásnak számos más káros hatása is van, amelyek tovább veszélyeztetik az isémiás szívizmot. Ezek közé tartozik, hogy az oxigén kevésbé hatásosan vesz részt az ATP termelésben, aktiválódik a mitokondriális zsírsavoxidáció és valószínűleg megnő a sejtnekrózis. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket számos szívbetegség, így angina pectoris, szívaritmiák, szívrohamok és szívmegnagyobbodás kezelésére vagy megelőzésére használhatjuk. A vegyületek értágító hatást is mutatnak, mert meggátolhatják a kalciumnak az érszövet sejtjeibe való bejutását, így vérnyomáscsökkentő szerekként és koszorús érgörcs kezelésére is felhasználhatók. A találmány értelmében az (I) általános képletű, új 1,4-dihidropiridin-származékokat és azok gyógyászatilag elfogadható snvaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben Y — (CH2)2— vagy -CH2-CH(CH3)-csoportot jelent, R adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képviselnek vagy R halogénatommal helyettesített piridilcsoport is lehet, R1 és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2—(1—4 szénatomos alkoxi)-etil-, benzilvagy — (CH2)m— COR4 általános képletű cső port, álról m értéke 1,2 vagy 3 és R4 hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NR5 R6 általános képletű csoportot képvisel, ahol Rs és R6 hidrogénatom vagy R6 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek egy vagy több enantiomer pár alakjában fordulnak elő, és az ilyen enantiomer párok vagy az egyes izomerek fizikai módszerekkel, például a szabad bázisok vagy megfelelő sók frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázisok kromatografálásá 'al különíthetők el. A találmány magában foglalja az elkülönített pároknak, valamint azok elegyeinek, a rácén elegyeknek vagy a szétválasztott d- és 1-izomer alakoknak az előállítását is. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan savakkal alkotott sók, amelyek gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó, nem mérgező savaddíciós sókat képeznek, ilyen sók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok vagy savanyú foszfátok, a.cetátok, maleátok, fumará'ok, laktátok, tartarátok, citrátok és glükonátok. Előnyösek a maleátok. A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A 3- és 4-szénatomos alkil- és alkoxiesoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. R3 előnyösen hidrogénatomot, metil-, benzil-, 2- netoxi-etil-, -CH2-COOCH3, -CH2-COOC2H5, -CH2-CONH2, -CH2-CONHCH3 vagy -CH2COOH csoportot jelent. R3 legelőnyösebb jelentése hidrogénatom vagy nretil-csoport. R előnyösen 2-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2-metoxi-fc nil-, 3-klór-fcnil-, 2-klór-3-hidroxi-fenil-, 2-klór-6-fluor fenil-, helyettesítetien fenil vagy 2,3-diklór-fenil-csopertot jelent. R1 előnyösen metilcsoport. R2 előnyösen etilcsoport. m értéke előnyösen 1. R legelőnyösebb jelentése 2-klór-fenil-csoport. Y legelőnyösebb jelentése -(CH2)2-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, amelyeknek a képletében R 2-klór-fenilcsuportot, R1 metilcsoportot, R2 etilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Y —(CHjjj -csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek primer vagy szekunder aminok és az előállításukra szolgáló egyik módszer szerint a megfelelő, amino-védőcsoporttal rendelkező dihidropiridin-származékokról eltávolítjuk a védőcsoportot. Ezt az általános eljárásmódot az A) reakcióegyenlettel (a képletben Q egy amino-védőcsoportot jelent és R, R1, R , R3 és Y az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű) és a B) reakcióegyenlettel (a képletben R R1, R2 és Y az (1) általános képlettel kapcsolatban magadott jelentésű) szemléltetjük. A B) reakcióegyenle tel szemléltetett eljárás esetében olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében R3 hidrogénatomot jelent. Előnyös amino-védőcsoporl: a benzilcsoport. Ezt általában hidrogénezéssel távol Kjük el, például aktív szénre felvitt palládium és hidrogén segítségével, savas körűiméinek között, megfelelő szerves oldószerben, például metanolban. A savas körülményeket előnyösen úgy biztosijuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
