187848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil- 1,3,4,6,7,,11b-hexahidro- 2H-pirazino [2,1-a]-4-izokinolinonok előállítására
1 187 848 2 sav elegyében szuszpendálunk. A reakcióelegyet 0°C és 5 °C közötti hőmérsékletre lehűtve 25 ml vízben oldott 5 g (0,069 mól) nátrium-nitritet adagolunk az elegybe, a hozzácsepegtetést iners atmoszférában végezve. A reakcióelegyet 24 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A szárazra történő bepárlás után kapott maradékot szilikagél ágyon átszűrjük, eluensként diklórmetán/metanol 9: 1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. Fehér, l80°C-on olvadó kristályok; a hozam 83%. A fent leírt eljárás analógiájára imino-diacetonitrilt ciklopropil-karbonil-kloriddal, ciklobutilkarbonil-kloriddal, ciklopentil-karbonil-kloriddal, cikioheptil-karbonil-kloriddal, illetve ciklooktilkarbonil-kloriddal reagáltatunk, a kapott terméket minden esetben hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük és az így kapott dioxi-származékokat a fentebb ismertetett módon diazotáljuk. Ily módon kapjuk meg a 4-(cik!opropil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(ciklobutil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(ciklopentil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(cikloheptil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint és a 4-(cik!ooktil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint. 1. példa a) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6-dioxo-l-fenetil-piperazin előállítása 15 g (0,067 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6- dioxopiperazint 200 ml dimetil-formamidban feloldunk. 4 g (0,073 mól) nátrium-metilátot adunk az oldathoz, majd 1 óra hosszat állni hagyjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet azután közömbös atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 19 g (0,081 mól) 2-jódetil-benzol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Áz elegyet 80 °C-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. Ekkor az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk; a bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékében felvesszük. A dekantált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer elpárologtatása után egy olajos maradékot nyerünk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként toluol/etil-acetát 7: 3 arányú elegyét alkalmazva. A kapott kristályokat ciklohexánból átkristályosítjuk. Fehér, 90 °C-on olvadó kristályok; hozam 86%. b) 4-(ciklohexil-karbonil ) -2-hidroxi-6-oxo-1 - -fenetil-piperazin előállítása 15 g (0,046 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6- dioxo-l-fenetil-piperazint 600 ml tanolban felöl- j dunk. Iners atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 8,7, g (0,0509 mól) réz(II)-klorid-dihidrátot adunk az oldathoz, s az elegyet ezt követően 0 °C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A továbbra is 0 °C-on tartott reakcióelegyhez 8,8 g (0,23 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd az elegyet újabb 45 percig izoterm körülmények között állni hagyjuk. A redukálószer fölöslegét aceton hozzáadásával bontjuk el. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük; a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékével rázzuk össze. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával szárazra pároljuk. Az így kapott bepárlási maradékot szilikagél ágyon átszűrve tisztítjuk. Eluens: etilacetát. A cím szerinti vegyületet piszkosfehér, 134 °C olvadáspontú kristályok alakjában nyerjük, 73%-os hozammal. c) 2-(ciklohexil-karbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[ 2,1 -a ]izokinolin-4-on (Praziquantel) előállítása 12,25 g (0,037 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2- hidroxi-6-oxo-l-fenetil-piperazint kis részletekben előzőleg 0 °C-ra hűtött 12 n sósavoldathoz adunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd az így nyert szuszpenziót diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisból - vízmentes nátrium-szulfáttal való szárítás és bepárlás után - egy olajszerű anyag marad vissza, amely állás közben lassan kristályosodik. A praziquantel így kapott kristályait petroléter és aceton elegyéből kristályosítjuk át. Fehér, 138-140 °C olvadáspontú kristályokat kapunk; a kitermelés 95%. A praziquantel összhozama a kiindulási imino-diacetonitrilre számítva, amely az „Előkészítésében használt kiindulási anyag, 35%. 2. példa 0,067 mól 4-(ciklopropil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint 200 ml dimetil-acetamidban oldunk fel. 0,073 mól nátrium-metilátot adunk az oldathoz s az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióközegbe ezután iners atmoszférában 0,081 mól (2-etil-toziloxi)-benzol 50 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 90 ’C-ra melegítjük és 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot víz és diklór-metán elegyével rázzuk össze és - dekantálás után - a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a bepárlási maradékként kapott nyers 4-(ciklopropil-karbonil)-2,6-dioxo-lfenetil-piperazint 600 ml etanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten, közömbös atmoszférában, 0,059 mól mangán(II)-kloridot adagolunk, és az elegyet 1 óra hosszat 0 “Ç-on állni hagyjuk. 0,23 mól nátrium-bór-hidridet kis részletekben a 0 °C hőmérsékleten tartott reakcióelegybe adagolunk, melyet azután még további 45 percig e hőmérsékleten tartunk. A redukálószer fölöslegét aceton hozzáadásával bontjuk el. Az oldhatatlan sókat szűréssel különválasztjuk, a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot viz és diklórmetán keverékével kezeljük. A dekantált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélágyon átszűrve tisztítjuk, és a kapott terméket, a képződött 4-(ciklopropil-karbonil)-2-hidroxi-6-oxo-1 - fenetil-piperazint, részletekben 150 ml, előzőleg 0 °C-ra lehűtött sósavhoz adjuk hozzá. Egy éjszakai szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a kapott vizes szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
