187843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-17béta-(hidroxi-acetil)-szteroidok előállítására
1 HU 187 843 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I’) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I’) általános képletben R’ j, A’ J és B’ j jelentése az (V) vagy (VI) részképletekkel adható meg, és az (V) részképletben R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A 17a,21-diacetoxi-20-oxo-pregnán-származékok előállítása a (Robin B. Boar és munkatársai: J. C. S. Perkin L 1975,1242. oldal) irodalmi helyről ismert. A fenti eljárás szerint 20-oxo-pregnán-oldalláncból kiindulva alakítják ki hét lépésben a fenti célvegyületeL A 20-oxo-pregnán-származék 17-oxo-csoportot tartalmazó szteroidból kiinduló előállítására viszont egyik ismert eljárás szerinti további három, másik eljárás szerint további négy reakciólépés szükséges. A találmány szerinti eljárással ezzel szemben a 17- oxo-származékokból mindössze öt reakciólépéssel előállíthatok a 17a, 21-diacetoxi-20-oxopregnán-származékok, és azokból egy elszappanosítási reakcióval a kívánt (I’) általános képletű 17a, 21 -dihidroxi-vegyületek Az helyén metilcsoportot tartalmazó (I”) általános képletű vegyület előállítása a 2666769. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A 17-oxo-szteroidból kiinduló szintézis hat lépésben 17,21-dihidroxi-20-oxo-és 17,20,21-trihidroxi-származékból álló elegyet eredményez, melyek szétválasztására egy újabb, kromatográfiás lépést kell beiktatni. A találmány szerinti eljárás előnye a fenti ismert eljárásokhoz képest az, hogy azonos kiindulási anyagból kevesebb lépésben kapjuk a kívánt terméket. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (IT) általános képletű vegyületet - a képletben Ac acetilcsoportot jelent és R’j, A’2 és B’2 jelentése az (V) vagy (IX) részképletekkel adható meg, az (V) részképletben Ró jelentése a fenti, a (IX) részképletben R’ és R” egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelentenek, vagy R’ és R” egymással összekapcsolódva etüén- vagy trimetiléncsoportot alkotnak - acetoxüezőszerrel kezelünk, a kapott (in’) általános képletű vegyületet - a képletben Ac, R’j, A’2 és B’2 jelentése a fenti - hidrolizálószerrel kezeljük és a kapott (IV’) általános képletű vegyületet - a képletben Ac, R* lt A’j és B’ j jelentése a fenti - elszappanosítjuk A (H”) általános képletű vegyületek 20-E vagy 20-Z izomerek alakjában vagy a két izomer keverékeként lehetnek jelen. Az R6 csoport előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelent, legelőnyösebb a metücsoport. Az R’ és R” előnyösen etiléncsoportot jelent. Az acetoxilezőszer ólom-tetraacetát vagy jodozilbenzol-diacetát. A (111’) általános képletű vegyületek kezelésére alkalmas hidrolizálószer előnyösen savas hidrolizálószer, például sósav, kénsav, ecetsav vagy trífluor-ecetsav lehet, előnyösen sósav vagy ecetsav. A hidrolízis célja a formil-imino-csoport oxocsopor ttá alakítása. Általában véve a kezelés eredménye a védett hidroxil- vagy ketoncsoportok felszabadulása, így a ketálcsoport eltávolítása révén ismét szabad ketoncsoportot nyerünk. A 21-es helyzetben lévő acetil-védőcsoport azonban megmarad a hidrolízis után is. A (IV’) általános képletű vegyületek kezelésének célja a 17-helyzetben lévő acetücsoport, és a 21-helyzetben lévő nehezen hidrolizálható védőcsoport, vagyis acetücsoport eltávolítása. A kezelés előnyösen a szokásos körülmények között végrehajtott elszappanosítás. Először egy bázissal - például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy bárium-hidroxiddal, vagy alkálifém-karbonáttal - kezeljük a vegyületeket. Ezután a kapott termék elválasztásának megkönnyítésére a reakcióközeget előnyösen megsavanyítjuk, például sósavval, kénsavval vagy ecetsavval. Á (IV’) általános képletű vegyületeket előnyösen kálium-hidroxiddal szappanosítjuk el, majd a savanyításra ecetsavat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás lépései közül különleges súlyt kell helyezni az acetoxicsoport bevitelére és a formü-imino-csoport hidrolízisére. Még pontosabban, az acetoxicsoport bevitele az eljárás alapvető fontosságú lépése. A találmány szerinti eljárással előnyösen az (I”) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (I”) általános képletben Ró jelentése a fenti A fentebb leírt előállítási eljárást alkalmazzuk, kiindulási anyagként olyan (O’) általános képletű vegyületeket használva, melyeknek képletében az R’ j, A’2 és B’2 gyűrűk jelentése az (V) részképlettel írható le - az (V) részképletben R^ jelntése a fenti - és Ac acetücsoportot jelent. A fentebb említett módszerek közül acetoxüezésre legelőnyösebb az ólom-tetraacetát alkalmazása. A találmány szerinti eljárás egyrészt nagyon általános jellegű, mivel egy szteroid 17-helyzetében levő szubsztituensének a változtatását célozza, ami alapvetően nem befolyásolja a molekula többi részét, másrészt nagyon jelentős, mivel az eljárással a 17a-hidroxi-17 ß-(hidroxi-acetü)-kortizonok egész sora előállítható. A (IT) általános képletű kiindulási vegyületeket 17- oxo-vegyületekből állíthatjuk elő, például a 182158 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint. Végül, a találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető. A találmány szerinti eljárás intermedierjeként előállított (IV’) általános képletű vegyületek - a képletben A’ j, B’ j és R’ j jelentése az (V) részképlettel írható le, ahol R6 jelentése az előzőek szerinti - is újak. A találmány szerinti eljárással előállított (T) általános képletű vegyületek nagyobbrészt ismert, kortizontípusú vegyületek, amelyeknek farmakológiai tulajdonságai és gyógyászati felhasználásuk ismert. Ez érvényes például a kísérleti részben leírt 17a, 21-dihidroxi-pregn-A-én-3,20-dionra, melyet „S anyag”-nak is neveznek A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit, vagyis a (IT) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő: Valamely (A) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagál ta tunk 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 2
