187843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-17béta-(hidroxi-acetil)-szteroidok előállítására
1 HU 187 843 B 2 - a (XI) képletben M alkálifématomot és R 1-18 szénatomos alkilcsoportot jelent -, egy (B) általános képletű vegyületet kapva, a (B) általános képletű vegyületeket redukálószerrel, előnyösen egy MjAlH2(Oalk1Oalk2)2 általános képletű redukálószerrel kezeljük - a képletben Mj alkálifématomot és alkj és alk2 egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent -, 21-es helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó a (H’) általános képletű vegyületek származékait kapva, amelyekből a (II’) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel előállíthatjuk, előnyösen acetü-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel végzett reagál tatással, A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 17 ct,21 -Dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion A lépés: (20Z)-21-Acetoxi-3,3-etüéndioxi-20-formüamino-pregna-5,17(20)-dién 3,54 g (20Z)-3,3-etiléndioxi-20-f ormüamino-pregna-5,17 (20)-dién-21 - olt 35 ml piridinben szuszpendálunk és 17 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. Másfél óra múltán a felesleges ecetsavanhidridet néhány ml víz hozzáadásával elbontjuk, majd vízzel 250 ml-re hígítjuk az elegyet és a csapadékot elkülönítjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 3,8 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 216 °C. Metüénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk, analitikai tisztaságú anyagot kapunk, olvadáspontja 220 °C. Elemzési eredmények a összegképletü vegyületre Számított: C% » 70,40 H% _ 8,40 N% = 3,15 Talált: c% = 70,2 H% = 8,4 N% = 3,2 B lépés: 17a,21-Diacetoxi-3,3-etüéndioxi-20-formilimino-pregn-5-én 3,57 g A lépésben kapott vegyületet 200 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz egyszerre 4 g szilárd ólom-tetraacetátot adunk. Az elegyet 50 percen keresztül keverjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a két fázist emulgeáljuk. A két fázist szétválasztjuk, a vizes fázist leöntjük és etüacetáttal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 4 g terméket 1% trietü-amint tartalmazó diklór-metánban oldjuk. Az oldatot izopropü-éterrel hígítjuk, majd a diklór-metánt kidesztilláljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a kristályokat elkülönítjük, a termék olvadáspontja 192 °C. Elemzési eredmények a C23H39O7N összegképletü vegyületre: Számított: C% - 67,04 H% = 7,83 N% = 2,79 Talált: C% = 67,1 H% - 7,8 N% = 2,7 C lépés: 17 a,21 -Dihidroxi-preg-4-én-3,20-dion 250 mg B lépésben előállított terméket 2,5 ml ecetsav és 1 ml víz elegyében szuszpendálunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, 250 mg nyersterméket kapunk. A termékek 5 ml tetrahidrofui'ánban oldjuk, 1 ml 2 N sósavat adunk hozzá, 20 percen át 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, az oldatot szárazra pároljuk. 220 mg 17a,21 -diacetoxi-preg-4-én-3,20-diont kapunk. A terméket 6 ml metanolban oldjuk, a szuszpenziót jégfürdőn lehűtjük és 0,2 ml metanolos kálium-hidroxidot (15 g kálium-hidroxid 100 ml metanolban) adunk hozzá. 90 perces keverés után 0,2 ml ecetsavat adunk tíz oldathoz, az elegyet vízzel hígítjuk, diklórmetánnal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, 180 mg terméket nyerünk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után (eluens: benzol-etü-acetát, 6:4) 130 mg terméket kapunk, olvadáspontja 218 °C. A kiindulási vegyületként használt (20Z)-3-3-etiléndioxi-20-formüamino-pregna-5,17(20)-dién-21 - olt a következők szerint állítjuk elő: a) Etfl-(20Z)-3,3-etiléndioxi-20-fonnilamino-pregna-5,17 (20)-dién-21 -oát 10°C-os vízfürdőn 2,5 ml etü-izocianoacetát és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán közömbös atmoszférában kevert elegyéhez 8,6 ml 2,6 M kálium-terc-butilát tetrahidrofurános oldatot adunk cseppenként, majd 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal utánaöblítjük. A kapott szuszpenziót 10 percen át 15 °C-on keverjük, majd egyszerre 5,8 g 3,3-etüéndioxi-androszt-5-én-17-ont adunk hozzá, és az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, 8,6 g nyersterméket kapunk. A nyerstermékből 50 ml etánsawal pasztát készítünk, 10 percen át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd hűtjük, elkülönítjük és etü-acetáttal mossuk a terméket. 4,55 g kívánt terméket nyerünk, melyet diklórmetán- és etü-acetát elegyből átkristályosítunk. 4,05 g tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 214 °C. A kristályosításnál kapott anyalúgokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként benzol-etüacetát 7:3 elegyet használunk. így további 3,3 g kívánt terméket nyerünk, melyet etü-acetáttal szuszpendálunk, 2,62 g tiszta terméket nyerünk. Még további 0,15 g terméket választunk el az anyalúgbóL Összesen 6,82 g kívánt terméket kapunk. b) (20Z)-3,3-Etüéndioxi-20-formilamino-pregna- 5,17(20)-dién-21-ol 2,26 g etü-(20Z)-3,3-etfléndioxi-20-formilaminopregna-5,17(20)-dién-21-oátot (melyet az a) lépésben állítottunk elő) 33 ml vízmentes tetrahidrofurán ban oldunk, nitrogénatmoszférában. Az oldatot +3 °C-ra hűtjük és keverés közben 3,5 ml körülbelül 3,5 M dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-nátrium-aluminát toluolcs oldatot adunk hozzá cseppenként, 20 perc alatt Az elegyet 3 °C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük, lassan 22 ml etanolt adunk hozzá, majd 1 g nátrium-bór-hidridet. A rekcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd Seignette-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
