187836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amino-propil)-amino-bleomicin származékok előállítására
] ____187 836 2 (7) 3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-l-il]-propil-amino-bleomicin (PY), (8) 3-[N-(3-amino-propil)-N-metil-N-benzil-amino]-propil-amino-bleomicin (MBZHH). E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (1) a bleomicinsavat egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk - e képletben A" jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben - ismert módszerhez hasonló eljárással (lásd például a 63 089/79. számú közzétett japán szabadalmi bejelentést, vagy a 4 195 018. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást); vagy (2) egy (IV) általános képletű amin jelenlétében tenyésztünk egy bleomicint termelő Streptomyces verlicillus törzset, például a Streptomyces verticillus NK-68-144 (ATCC 31307) törzset (ezt közli a Re 30 451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (IV) általános képletű vegyületekre példák a következők: (1) bisz(3-amino-propil)-amin; (2) bisz(3-amino-propil)-metil-amin; (3) bisz(3-amino-propil)-dimetil-ammónium-só; (4) bisz(3-amino-propil)-dietil-ammónium-só; (5) bisz(3-amino-propil)-dibutil-ammónium-só; (6) 1,3-/bisz(3-amino-propil)-dimetil-amino/-propán; (7) l,4-/bisz(3-amino-propil)/-piperazin; és (8) bisz(3-amino-propil)-(metil)-benzil-ammónium-só. A (IV) általános képletű vegyületek közül a (IVa) és (IVb) általános képletűek új vegyületek, melyeket e bejelentésben írunk le elsőként - e képletekben R,, R2 és R jelentése ugyanaz, mint fentebb, az (I.i általános képlet „A” szerkezeti egységében. E vegyületeket előállíthatjuk például a következő módszerekkel. Olyan (IVa) általános képletű vegyületeket, melyekben R, és R2 jelentése azonos, úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 jelentése azonos, és megegyezik azzal, amit a fentiekben megadtunk - 1,5 egyenértéknyi mennyiségű benzoil-kloriddal reagáltatunk úgy, hogy a reakciókeverékhez bázikus reagenst adunk, az alkálikus kémhatás fenntartása végett, és ezt követően a keveréket szerves oldószerrel extraháljuk. így a (VI) általános képletű 3-(benzoil-amino-propiI)N,N-diaIkil-aminhoz jutunk - e képletben Rj és R2 jelentése azonos, és megegyezik azzal, amit fentebb megadtunk - s ezt N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel reagáltatva kapjuk a (VII) általános képletű kvaterner ammóniumsót - e képletben Phth jelentése ftáloilcsoport, Rt és R2 jelentése azonos és ugyanaz, mint fentebb - s ez utóbbit 6 n sósavval 110 °C-on 8 órán át hidrolizáljuk. Az ennek során keletkező ftálsavat és benzoesavat, melyek a hidrolízisből származnak, eltávolítjuk, és utána az elegyet a sósavtól a lehető legtökéletesebben mentesítjük, majd a maradékot desztillált vízben oldjuk, és Cl-típusú anioncserélö gyantát tartalmazó oszlopon vezetjük át. Az oszlopról eltávozó oldat a (IVa) általános képletű vegyület - e képletben R, és R2 jelentése azonos - kloridját tartalmazza. Az igy előállított vegyületek közül példaként megemlíthetjük a bisz(3-amino-propil)-dimetil-ammónium-sót, a bisz(3-amino-propil)-dietil-ammónium-sót és a bisz(3-amino-propil)-dibutil-ammónium-sót. Egy másik típusú (IVa) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Rj és R2 különböző csoportokat jelentenek, például előállíthatunk úgy, hogy az N-metil-N-benzil-amint 2 egyenértéknyi menynyiségű N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd az így kapott kvaterner ammóniumsót a fentebb leírt módon hidrolizáljuk. így állítható elő például a bisz(3-amino-propil)-N- metil-N-benzil-ammónium-só. Egy (IVb) általános képletű vegyületet elkészíthetünk például úgy, hogy az l,3-bisz(dimetilamino)-propánt N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel reagáltatva 1,3-/bisz(3-ftálimido-propiI)-dimetilamino/-propánt állítunk elő, e vegyületet a fentebb leírt módon hidrolizáljuk, a hidrolízis eredményeként kapott keverékből a ftálsavat eltávolítjuk, az így kapott keveréket ioncserélő gyantával kezeljük, majd betöményítjük. Ezen a módon állítjuk elő például az l,3-/bisz(3-amino-propil)-dimetilamino/-propán tetrahidrokloridot. A kiinduló anyagokként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek példáiként a következőket említhetjük: p-klór-fenil-acetaldehid, fenil-acetaldehid, benzaldehid, p-klór-benzaldehid, m-klórbenzaldehid, o-klór-benzaldehid, m,p-diklór-benzaldehid, c,p-diklór-benzaldehid, p-fluorbenzaldehid, p-bróm-benzaldehid, pentafluorbenzaldehid, p-metoxi-benzaldehid, o,p-dimetoxibenzaldehid, (p-klór-fenil)-metil-keton, m,pdi(benzil-oxi)-benzaldehid, 3-fenil-propanal, difenil-acetaldehid, p-cián-benzaldehid, m-tri-fluormetil-benzaldehid, 1,3-difenil-aceton, acetofenon, furfurol, tiofén-2-karbaldehid, ciklohexanon, 2- ciklohexil-acetaldehid, 5-(norbornen-2-il)-acetaldehid, naftalin-l-karbaldehid, antracén-9-karbaldehid, ciklooktánkarbaldehid, ciklopentánkarbaldehid, ciklohexánkarbaldehid, cikloheptánkarbaldehid, cikloundekánkarbaldehid, m,p-di(benziloxi)-benzaldehid, ciklotridekánkarbaldehid, 3,4- di(p-klór-benzil-oxi)-benzaldehid, 3,4-di(m,pdiklór-benzil-oxi)-benzaldehid, 3,4-di(p-metoxibenzil-oxi)-benzaldehid, 4-/p-(benzil-oxi)-benziloxi/-benzaldehid, p-(ciklooktil-metoxi)-benzaidehid és 3,4,5-tri(benzil-oxi)-benzaldehid. E vegyületek közül újak a 3,4-di(p-klór-benzil-oxi)-benzaldehid, 3,4-di(3',4'-diklór-benzil-oxi)-benzaldehid, 3,4-di(p-metoxi-benzil-oxi)-benzaldehid, 4-/4'(benzil-oxi)-benzil-oxi/-benzaldehid és a 4-(ciklooktil-metoxi)-benzaldehid. E vegyületek előállítása a következőként történik. Egy (VIII) általános képletű vegyületet - e képletben R7 jelentése p-metoxi-benzil-, m,p-diklórbenzil-, p-klór-benzil-, p-(benzil-oxi)-benzil- vagy ciklooktil-metil-csoport; és X jelentése halogénatom - reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel - e képletben n értéke 0 vagy 1 - acetonos oldatban, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, a reakció befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet és szerves oldószert adunk, hogy az aldehid a szerves fázisba vándoroljon. Szükség esetén az így kapott (X) általános képletű nyersterméket - a képletben R7 és n 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
