187836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amino-propil)-amino-bleomicin származékok előállítására
1 187 836 2 A vegyü-A vegyület neve A vegyület let sorbetűjelzése száma 5-propil)-ammónio/-propil]-ammónio}-propil-amino-bleomicin PPCO 43. 3-[4'-(3"-Dibenzil-amino-propil)-piperazin-1 -ilj-propil-amino-bleomicin PYDBZ 44. 3-[4'-(3''-p-Klór-benzil-amino-propil)-piperazin-1 -ilj-propil-amino-bleomi-10 cin PYCLBZ 45. 3-[4’-(3"-Ciklooktil-metil-amino-propilj-piperazin-1 -il]-propil-amino-bleomicin PYCO 15 46. 3-{N>,N>-DieUl-Ni-[3'(2"-p-klór-fenil-etil-amino)-propil]-ammónio}-propil-amino-bleomicin EECLPE 47. 3-{N.Metil-N,-[3'-(ciklotrideci!-me-líl-amino)-propil]-aminoS-propil-amino-bleomicin MCT 20 48. 3-{N<-Metil-N/[3'-bisz/3",4"-di(p-klór-benzil-oxí)-benzil/-amino--propil]-aminol-propil-amino-bleo-25 micin MDDCL 49. 3-{N<-Meti!-N>-[3'-bisz/3",4"-di(m,p-di-klór-benzil-oxij-benzil/arnino-propilj-aminoj-propil-amino-bleomi cin MDDCL 30 50. 3-{N -Metil-N -[3'-bisz/3",4"-di(p-metoxi-benzil-oxi)-benzil/-amino-propil]-amino}-propil-amino-bleomicin MDDMO 51. 3-{N>-Metil-N>-[3'-[bisz/4"-(p-benzil-oxi)-benzil-oxi/-benzil]-amino-propil]--aminoí-propil-amino-ble-35 omicin MDBZOBZOBZ 52. 3-{N -Metil-N -[3'-/'bisz(p-ciklooktil-metil-oxi-benzil)-ammo/-propil]-aminoj-propil-arnino-bleornicin MDCDBZ 40 53. 3-{Ní-Metil-N>-[3'-/bisz(3",4",5"-tribenzil-oxi-benzil)-amino/-propil]-amino}-propil-amino-bleomicin MDTBZOBZ A táblázatban felsorolt vegyületek közül hatás-45 tani szempontból igen figyelemreméltóak a 7., 15., 18., 19., 20., 22., 32., 34., 35., 37., 38., 39., 41., 42., 43., 44., 45., 46., 47., 48., 49., 50., 51., 52. és 53. sorszámú, és különösen kiemelkedőek a 32,, 34. és 43. sorszámú vegyületek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következőként állítjuk elő. Egy (II) általános képletű (amino-propil)-aminobleomicint - e képletben (BX) jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és A" jelentése—NH— vagy A, ahol A jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - redukáló körülmények között kondenzálunk egy (III) általános képletű karbonilvegyülettel - e képletben R5 és R6 jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) 5-13 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (3) adott esetben 5-13 szénatomos cikloalkilvagy egy vagy két fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport (a fenilcsoport helyettesítve lehet egy halogénatommal), vagy 50 55 60 65 (4) adott esetben egy vagy több halogénatommal, vagy 7-9 szénatomos cikloalkil-metoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, cián-, trihalogénmetil-, halogén-benzil-oxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-oxi- vagy (benzil-oxi)-benzil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (5) naftilcsoport, vagy (6) tienilcsoport, vagy (7) furilcsoport, vagy (8) antril- vagy norbornenilcsoport, azon megkötéssel, hogy az R5 és R6 csoportok legalább egyikének jelentése a hidrogénatomtól eltérő. A kondenzációs reakcióhoz redukálószerként alkalmazhatunk bór-hidrid típusú vegyületeket, például nátrium-cián-bórhidridet. (A következőkben ezt az elnevezést használjuk a nátrium-cián-tetrahidro-borát bonyolultabb elnevezése helyett.) Végezhetjük azonban a reduktív kondenzációt úgy is, hogy katalitikus hidrogénezést végzünk, s katalizátorként például csontszenes palládiumot alkalmazunk. A karbonilvegyület kondenzációhoz felhasznált mennyisége a kívánt végtermék típusától függ, és nem feltétlenül általánosítható; többnyire 0,5-25, szokásosan 0,7-20 mólt használunk 1 mól (II) képletű vegyületre számítva. Ha a célzott vegyületben R4 jelentése hidrogénatom, akkor ennek előállítása céljából általában 1-1,5 mól karbonilvegyületet használunk; ha viszont olyan (I) általános képletű vegyület előállítása a cél, amelyben R3 és R4 azonos csoportot jelent, akkor 10 mól karbonilvegyületet alkalmazunk a kondenzációhoz. Ha a cél olyan (I) képletű vegyüet előállítása, amelyben r.,r3 és R4 jelentése azonos (például a 40. sorszámú vegyület), akkor 15 mól karbonilvegyületet használunk. Ha a (III) képletű vegyület metanolban nehezen oldódik - mint például a m,p-di(benzil-oxi)-benzaldehid - akkor ennek mennyisége csökkenthető a reakcióidő megnyújtásával. A kondenzációt oldószerben végezzük, erre alkalmas például a metanol, víz, dimetil-formamid, acetonitril vagy ezek keveréke. A kondenzációs reakció hőmérséklete általában — 5 °C és 70 °C között van, előnyösen 0 °C-50 °C, jóllehet ez függ a kívánt termék típusától. A célszerű hőmérséklet 0-25 °C, ha a kívánt (I) általános képletű vegyületben R4 jelentése hidrogénatom, viszont magasabb hőmérsékleten, például 35-50 °C-on végezhető előnyösen a reakció olyan keton vagy aldehid alkalmazásakor, melyek képletében R5 és R6 sztérikusan gátolt azonos. csoportok, vagy olyan aldehid esetében, amelynek oldhatósága csekély. A reakcióidő 3-70 óra. Hosszú reakcióidő szükséges olyan aldehid kondenzálása során, amelynek molekulájában a sztérikus gátlás erős, vagy oldhatósága csekély. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket a következőképp különítjük el. Ha redukálószerként bór-hidrid típusú vegyületeket használunk, akkor a reakciókeveréket sósav segítségével 1 pH értékre állítjuk, szobahőmérsékleten 5-10 percig keverjük a redukálószer feleslegének elbontása végett, majd közömbösítjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel vagy butanollal extraháljuk a fölös aldehid vagy keton eltávolítása céljából. A vizes réteget 4
