187835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddiciós sóik előállítására
187 835 A vegyület ^ vegyüld neve Rövidítés sorszama 61. 62. 63. 64. 65. 3-{N-metil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propi]-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)'propil]- BLM 3-{N-mctil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM 3-{N-metil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil]-BLM 3-{N-metil-N-[3-bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-amino-propil]-amtno}-propil-amino-(amido)-N-[3- -(/S/-1 '-fenil-etil)-amino-propil]- BLM 3-{N-metil-N-[3-bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-amino propil]-amino}-propil-amino-(amino)-N-[n-oktil]-BLM dMCNBZ-BPA dMCNBZ-OCT dMCNBZ-PEP dMDDBZOBZ-PEP dMDDBZOBZ-OCT ben megadott. Adott esetben a kondenzációs termékből eltávolítjuk a rezet, hogy az (I) általános képletű (amido)-N-helyettesített bleomicint nyerjük. Továbbá, adott esetben valamely (amido)-N- helyettesített bleomicinből ismert módon sót képzünk. A (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok karbonilcsoporton helyettesített reakcióképes származékát (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnal a sav-amid kötés létrehozására szokásos eljárás szerint, előnyösen a peptidkémiában szokásos eljárások szerint kondenzáljuk. Valamely (VI) általános képletű vegyület (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnal való reagáltatását olyan, a karbonilcsoportot aktiváló reagensek jelenlétében végezzük, melyeket erre a célra a peptidkémiában alkalmaznak. Más megoldás szerint az (I) általános képletű vegyületeket valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnak (VI) általános képletű vegyület karbonilcsoporton helyettesített reakcióképes származékával való reakciójával nyerjük. A származékok lehetnek például a (VI) általános képletű vegyületeknek valamely, a karbonilcsoport aktiválására alkalmas reagenssel adót termékei vagy a (VI) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjával képzett 3-amino-propil-észterek. Aktiváló reagensek például a 6-klór-l-(4-klór-benzol)-szulfonil-oxi-benzotriazol, az N-etil-5-fenil-izooxazólium-3'-szulfonát, az N-terc-butil-5-metil-izooxazólium-perklorát, az N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- dihidro-kinolin (FEDQ), a di-4-nitro-fenil-szulfit, a trí-4-nitro-feni!-foszfit, a 4-nitro-fenil-triklóracetát, a diciklohexil-karbodiimid (DCC), az 1-etil- 3-(3-di-metil-amino-propil)-karbodiimid, az 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid, a difenilkarbodiimid, a di-4-tolil-karbodiimid, a di-izopropil-karbodiimid, a difenil-foszfor-azidát (DPPA) és a dietil-foszforocianidát (DEPC) A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes, karboxil-csoporton helyettesített származékai ként említhetjük azokat a vegyületeket, melyeket az előzőekben felsorolt aktiválószereknek karbonilcsoporttal való reagáltatásával nyerünk; azokat melyeket az előzőekben felsorolt aktiválószerek és kondenzálószerek, például 4-nitro-fenol, 3,4-dinitro-fenil, pentaklór-fenol, 2,4,5-triklór-fenol, pentafluor-fenol, N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarbcxímid együttes alkalmazásával nyerünk; például a (VI) általános képletű vegyületek 3-amino-propi!észterét és mono-helyéttesített 3-amino-propilésztereit, például a 3-acetil-amino-propil-észtert, a 3-szukcinil-amino-propil-észtert, 3-benzoil-aminopropil-észtert, a 3-benzil-amino-propil-észtert, a 3-p toluol-szulfonil-amino-propil-észtert, a 3-(2,4- dinítro-feniI)-amino-propil-észtert, a 3-(3,5-dimetil-3-oxi-ciklohexén-1 -il)-amino-propil-észtert, a 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-propil-észtert és a 3-(szalicilidén)-imino-propil-észtert. A koncenzálást általában oldószerben végezzük. Bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban, de előnyös az olyan poláris oldószerek használata, melyek a (VI) általános képletű kiindulási vegyületet oldják. Ilyen oldószerek például a víz, a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, az acetonitril és ezek elegyei. A (VII) vagy (VIII) általános képletű aminok moláris aránya a (VI) általános képletű vegyülethez általában 0,5-20, előnyösen 1-10. Bár a reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott oldószertől és egyéb körülményektől is, általában — 15 °C és 45 °C közötti, előnyösen - 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióidő 1-70 óra. A kívánt vegyületet 40-80%-os hozammal nyerjük. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A (VI) általános képletű vegyület réztartalmú formáját és adott esetben az előbbiekben felsorolt adalékanyagokat vízben, dimetil-formaldehidben, acetonitrilben vagy ezek elegyében oldjuk. Az oldathoz az előzőekben megadott aktiválószert adjuk, miközben az oldatot -5°C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartva keverjük. Ha szükséges, az elegy pH-ját szervetlen savval vagy bázissal, például sósavval vagy nátrium-hidroxiddal, vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy N-metilmorfolinnal az aktiváláshoz szükséges értékre állítjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk az aminkomponenst önmagában vagy beállított pH-jú oldata formájában. A kapott elegyet keverjük, adott esetben pH-ját az előzőekben megadott módon beállítjuk. 1-70 órás keverés után a találmány szerinti eljárás termékeként a kívánt vegyületet nyerjük. Az így nyert származék izolálását a .következő módon végezzük. A rakcióelegyhez a kívánt termék kicsapására valamely szerves oldószert, például acetont vagy étert adunk. A csapadékot desztillált vízben oldjuk, majd az oldat pH-ját 6,0 értékre állítjuk, és sómentesítés céljából adszorptív gyantával, például desztillált vizes Amberlite® XAD-2-vel (Rohm and Haas Co.) töltött oszlopra viszünk, a kívánt termék a gyantán adszorbeálódik. Az oszlopot a só eltávolítására desztillált vízzel mossuk és savas vizes metanollal - melynek összetétele 1 :4 térfogatarányú 1/50 n hidrogén-klorid és metanol elegye - eluáljuk, a 290 mp körüli értéken adszorp-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
