187835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddiciós sóik előállítására
1 187 835 2 az 1. példában megadott módon, 770 mg DCC alkalmazásával kondenzáltatok. A 2. példában ismertetetthez hasonló módon a reakcióelegyet acetonnal kezeljük, CM-Sephadex® és Amberlite® XAD-2 gyantán kromatografálva tisztítjuk, Diaion'1* HP-40 gyantával sómentesítjük és liofilizáljuk. 42%-os hozammal 280 mg réztartalmú 3-(/S/l'-fenil-etil-amino)-propil]-bleomicint nyerünk kék, amorf por formájában. Az előzőekben ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítunk elő 3-(3-n-butil-amino-propil-amino)propil-amino-(amido)-N-[3-(3-n-butil-aminopropil-amino)-propil]-bleomicint 3-(3-n-butilamino-propil-amino)-propil-amin alkalmazásával és 3-{N-3-[2-(p-klór-fenil)-etil-amino]-propil-N- metil-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(2-(pklór-fenil)-etil-amino)-propil-N-metil-aminopropilj-bleomicint N-[N-(3-amino-propil)-N-metilamino-propil]-N-[2-(p-klór-fenil)-etil]-amin alkalmazásával. C lépés 280 mg réztartalmú, a B lépésben kapott 3-(/S/l'-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil)-amino-propil]-bleomicint 8 ml desztillált vízben oldunk. Az oldatból a rezet az 1. példában megadott eljárással Amberlite® XAD-2 és 5%os EDTA.2Na oldat alkalmazásával távolítjuk el. Az oszlopról lejövő anyagot liofilizáljuk. 92%-os hozammal 250 mg rézmentes 3-(/S/-l'-fenil-etil~ amino)-fenil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etilamino)-propil]-bleomicint kapunk fehér, amorf por formájában. Infravörös abszorpciós maximuma kálium-bromid tablettában mérve 3370, 2975, 2940, 1715, 1660, 1565, 1500, 1455, 1385, 1320, 1255, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 970, 920, 880, 805, 760, 730 és 695 cm"1. A többi fizikokémiai jellemzőt a 2. táblázatban ismertetjük. Az előzőekben ismertetetthez hasonlóan a többi, a B lépésben felsorolt vegyület is rézmentes formára alakítható. Ezeknek a vegyületeknek a fizikokémiai jellemzőit is a 2. táblázatban ismertetjük. 4. példa 10,22 g 3-amino-propil-dimetil-amint 100 ml metanolban oldunk és 12 ml jégecettel semlegesítjük, majd 100 g benzaldehiddel elegyítjük. Az elegyhez keverés közben részletekben hozzáadunk 8,38 g nátrium-ciano-borohidridet. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet hidrogén-kloriddal pH = 1 értékre beállítjuk, majd csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 200 ml vízzel és 200 ml kloroformmal kezeljük. A vizes réteget elválasztjuk és a benzaldehid eltávolítására 200 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hídroxiddal 12-re állítjuk be, majd 200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. 92%-os hozammal 26 g [3-(N,N-dimetilamino)-propíl]-dibenzil-amint nyerünk. A kapott amint 100 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 22,25 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid 100 ml acetonitrilben készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten a halogenid eltűnéséig 18 órán át keverjük, a halogenid eltűnését vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Ezt követően a reakcióelegyből az acetonitrilt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml 6n hidrogén-kloridban oldjuk és 110 °C hőmérsékleten 8 órán át hidrolizáljuk. A hidrolizátumot lehűtjük, kiszűrjük belőle a kicsapódott ftálsavat, szárazra pároljuk, desztillált vízben oldjuk és 279 ml klorid-típusú Dowex® - 1 ioncserélő gyantával töltött oszlopon engedjük át. Az oszlopról lejövő oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 43,7 g N-{3-[N-(3-amino-propil)-N,N-dimetilamino]-propil}-dibenzil-amin-tri-(hidrogén-klorid)-ot nyerünk. A vegyület PMR spektruma nehézvízben vizsgálva a következő: 5 (ppm) = 2,0-2,7, 4H (m); 2,9-3,8, 8H (m); 3,3, 6H (s); 4,6, 4H (m); 7,7, 10H (s) - a zárójelben szereplő m és s jelölések a multiplet és a szinglet szavak rövidítései. A vegyület PMR spektruma az. előzőekben megadott kémiai szerkezetet alátámasztja. A többi fizikokémiai jellemzőt a 8. táblázatban ismertetjük. Az előzőekben ismertetetthez hasonlóan állítunk elő N-{3-[N-(3-amino-propil)-N,N-dietil-amino]propil}-dibenzil-amin-tri(hidrogén-klorid)-ot kiindulási anyagként 3-amino-propil-dietil-amint alkalmazva. A vegyület fizikokémiai jellemzőit a 8. táblázatban ismertetjük. 5. példa 180 ml vízben 150 g bisz(3-amino-propil)-metilamint, majd 53 g trietil-amint oldunk. A jégben hűtött, kevert oldathoz részletekben 200 ml dioxánban oldott 83 g (1/3 molekvivalens) 4,6-dimetil-2- terc-butoxi-karbonil-tiopirimidint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyből a díoxánt és a trietil-amint csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyag pH-ját 6n hidrogén-kloriddal 2 értékre állítjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH-ját nátriumhidroxiddal 13,5 értékre állítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. 24%-os hozammal 60 g (3-terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-(3-amino-propil)-metil-amint (BOC-AMPM) nyerünk. A kapott BOC-AMPM-t 130 ml metanolban oldjuk. A jégben hűtött és kevert oldathoz 20 ml metanolban oldott 69 g ciklooktán-karboxi-aldehidet (2 ekvivalens) és 10 g nátrium-ciano-borohidridet (NaBH3CN) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a redukálószer-felesleg elbontására és a terc-butoxi-csoportok eltávolítására 30 ml 6n Jiidrogén-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyből a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, a maradékhoz 400 ml desz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
