187835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddiciós sóik előállítására
1 187 835 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddíciós sóik előállítására. A képletben BM a bleomicin vázat jelentő rész; X jelentése- 1-18 szénatomos alkilcsoport;- amino-(l-12 szénatomos)-alkil-csoport;- 1-4 szénatomos alkilcsoport, melynek helyettesítői- 1-3 halogénatom,- adott esetben Jhalogénatommal helyettesített 1 vagy 2 fenilcsoport,- adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített indolilcsoport vagy- egy furil-, piridil-, tiazolil- vagy piperidilcsoport;- Xx-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol- X! jelentése (1) vagy (2) általános képletü csoport, ahol- X2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,- X3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, mono(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, mely utóbbi fenil- vagy halogénezett fenil-csoporttal helyettesített lehet;- naftilcsoport vagy- N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinilcsoport és R jelentése - (4-imidazolil)-etil-amino-, guanidino-butilamino-, l-fenil-(etil-amino-propil-amino)-, 3-[N-metil-N-(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-, mono- vagy dibutil-amino-propil-amino-csoport, vagy —NH—(CH2)3—A'—(CH2)3—B' általános képletü csoport, ahol- A' jelentése (21) vagy (22) általános képletü csoport, ahol- R10, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,- R,,, jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,- B' jelentése (23) általános képletü csoport, ahol- R12, jelentése fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, mely a fenilcsoporton adott esetben egy vagy több halogénatommal, cianocsoporttal, benzil-oxi-csoporttal helyettesített vagy (5-13 szénatomos)-cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és- R13, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1 vagy 2 benzil-oxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport. A bleomicin a karcinosztatikus hatású antibiotikumok egy családja, melyet Umezawa, a jelen találmány egyik feltatálója és munkatársai fedeztek fel 1966-ban [lásd a Journal of Antibiotics, 19A, 200 (1966) irodalmi helyen], A bleomicint az Actinomycetesek közé tartozó Streptomyces verticullus termeli, és ez a bázikus, vízoldható glikopeptid hajlamos divalens rézatommal való kelátképzésre. A szokásos tenyészetben a bleomicinek családjába tartozó 16-féle vegyület keletkezik, és ezek egyenként izolálhatok [lásd például Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiotics, 19A, 210 (1966) irodalmi helyen]. Ezek közül az Au A2, As, B2 és demetil-A2 bleomicin rézmentes elegy formájában napjainkban széleskörűen elterjedt a rák kezelésének klinikai gyakorlatában, különösen sikeresen ’ 2 használják pikkelyes-sejt-rák ellen, például bőrrák, fejen, nyakon és tüdőben előforduló rák és rosszindulatú lymphoma esetén. Különféle bleomicineket ismertetnek a 3 922 262. számú amerikai egyesült államokbeli és a 30 451. számú újra megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is. A bleomicinek a szokásos fermentációs folyamat során általában réztartalmú formában keletkeznek. A rézmentes formát a réztartalmú formából nyerik a réz eltávolításával. A továbbiakban bleomicinen, hacsak speciális megjelölés nem szerepel, mind a réztartalmú, mind a rézmentes formát értjük. A bleomicinek szerkezete a (II) általános képletnek megfelelő, a képletben R a bleomicin terminális amin maradékát jelenti, és a réztartalmú forma esetén kelátkötésben lévő rezet nem jelöltük a képletben. Azt találták, hogy a bleomicinek a bleomicininaktiváló enzim (a továbbiakban röviden inaktiváló enzimként nevezzük) hatására inaktiválódnak [lásd Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiotics, 27, 419 (1974) irodalmi helyen]. Továbbá azt találták, hogy a bleomicinek a bőrben és a tüdőben, ahol nagy aktivitást fejtenek ki, viszonylag kevéssé inaktiválódnak, míg a gyomorban, ahol ez ideig hatástalannak tartották őket, könnyen inaktiválódnak, és hogy ez az inaktiválási jelenség kevésbé határozottan jelentkezik egér 20-metilkolantrénnel kiváltott pikkelyes-sejt-rákja esetén, mint ugyanezzel kiváltott szarkómája esetén [lásd Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiotics, 25,409 (1972) és 27, 419 (1974) irodalmi helyeken]. Továbbá azt találták, hogy az ember fején és nyakán előforduló pikkelyes-sejt-rák, különösen az alacsony differenciáltságú sejtek, melyek ellen a bleomicint kevéssé hatásosnak tartották, bleomicin-inaktiváló hatást fejtenek ki [lásd Mueller és munkatársai, Cancer, 40, 2787 (1977) irodalmi helyen]. Mint az előzőekben ismertetett közleményekből látható, a bleomicin nem képes kellő hatást gyakorolni a magas bleomicin-inaktiváló enzimaktivitással bíró rákos daganatok ellen. Ez a bleomicinek továbbfejlesztését szükségessé tevő okok egyike. Célul tüztük ki olyan bleomicinszármazék létrehozását, amely enzimatikus inaktiválással szemben ellenállóbb, ezáltal lehetővé teszi a fejen, nyakon, nyelőcsőben, tüdőben és más testrészeken kialakult pikkelyes-sejt-rák hatásosabb kezelését és azoknak az adenokarcinomáknak, mint például a gyomorráknak a kezelését, melyek a hagyományos bleomicinekkel nem kezelhetők. E cél elérése érdekében széles körű vizsgálatokat folytattunk, melyek eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a bleomicinek kisebb mértékben inaktiválódnak, ha a bleomicin 2,3-diamino-propánamid szerkezeti részletének amid kötésben lévő nitrogénjére helyettesítőt viszünk. Találmányunk egyik alapját ez a felismerés képezi. A találmány alapját képező másik felismerés az, hogy a bleomicin R amincsoportjának más alkalmas amincsoportra történő kicserélésével kisebb toxicitású vegyület nyerhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
