187835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddiciós sóik előállítására
1 187 835 2 A találmány tárgya eljárás új, inaktiváló enzimre kevéssé érzékeny bleomicinek előállítására. A találmány további tárgya és előnyei a leírás további részében szerepelnek. Az (I) általános képletben BM jelöléssel illetjük a bleomicin molekulának a (II) általános képletű bleomicinek képletében szaggatott vonallal jelölt részét, és ha más jelölés nem szerepel, mind a réztartalmú, mind a rézmentes formát beleértjük. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport. Az (I) általános képletben X jelölésű csoportok például a következők lehetnek: Az 1-18 szénatomos alkilcsoport lehet például: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, 3-metil-butil-, . neopentil-, n-heptil-, 3-metil-pentil-, n-hexil, 1,5-dimetil-hexil-, izohexil-, n-oktil-, n-decil-, lauril-, mirisztil-, cetilvagy sztearilcsoport. A 2-12 szénatomos amino-alkilcsoport lehet például: 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-aminobutil-, 6-amino-hexil-, 12-amino-dodecil- vagy 4-amino-4-metil-1 -dimetil-pentilcsoport. A helyettesítőként 1-3 halogénatomot; 1 vagy 2 fenilcsoportot; indolilcsoportot vagy egy furil-, piridil-, tiazolil- vagy piperidilcsoportot tartalmazó 1- 4 szénatomos alkilcsoport - a fenti helyettesítők közül a fenilcsoportok további helyettesítőként halogénatomot, az indolilcsoportok 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazhatnak - lehet például: 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-difluoretil, 2,2-diklór-etil-, benzil-, difenil-metil-, 2-feniletil-, 2,2-difenil-etil-, 1-fenil-etil-, 1,2-difenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-izopropil-, 1,3-difenilpropil-, 3,3-difenil-propil-, 4-fenil-butil-, 4,4-difenil-butil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, brómbenzil-, p-klór-fenü-etil-, furil-metil-, 2-furil-etil-, 2- tiazolil-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4- pirídil-metil-, 3-indoIiI-metil-, 2-(3-índolíl)-etiI-, 4- metoxi-3-indolil-metil-, 2-piperidil-metil-, 3-piperidil-metil-, 4-piperidil-metil-, 2-(2-piperidil)-etil-, 2- (3-piperidil)-etil-, 2-(4-piperidil)-etil-, l-(2-piperidil)-etil-, l-(3-piperidil)-etil- és l-(4-piperidil)-etilcsoport. Az X2-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, melyben X, (1) vagy (2) általános képletű csoport lehet, például dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, dipropil-amino-etil-, propil-amino-etil-, dimetilamino-propil-, dietil-aminó-propil-, dipropilamino-propil-, propil-amino-propil-, dibutilamino-propil-, butil-amino-propil-, benzil-aminopropil-, 2-fenil-etil-amino-propil-, 1-fenil-etilamino-propil-, 3-fenil-propil-amino-propil-, 4-fenil-butil-amino-propil, metil-amino-etil-aminopropil-, etil-amino-propil-amino-propil-, propilamino-propil-amino-propil-, butil-amino-propilamino-propil-, N-(butil-amino-propil)-N-metilamino-propil-, dibutil-amino-propil-amino-propil, etil-amino-butil-amino-propil-, propil-aminobutil-amino-propil-, etil-amino-propil-aminobutil-, butil-amino-propil-amino-butil-, benzilamino-etil-amino-etil-, benzil-amino-etil-aminopropil-, l^enzil-amino-propil-amino-propil-, benzilamino-butil-amino-propil-, fenil-etil-amino-propilamino-propil-, N-(fenil-etil-amino-propil)-N-metil-amino-propil-, N-(klór-benzil-amino-propil)-N- metil-propil-, N-(bróm-benzil-amino-propil)-N -metil-propil-, N-(klór-fenil-etil-amino-propil)-N- metil-propil-, benzil-amino-propil-N,N-dimetilamino-propil-, dibenzil-amino-propil-N,N-dietilamino-propil-, vagy dibenzil-amino-propil-N- metil-N-benzil-amino-propil-csoport. A naftilcsoportok lehetnek például a-naftil- és ß-naftil-csoport. A tiazolilcsoportok lehetnek például 2-tiazolil-, 3-tiazolil- és 4-tiazolil-csoport. Az N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinilcsöpörtök lehetnek például: N-benzil-4-piperazinil, N-fenil-etil-4-piperazinil-, N-benzil-3-piperazinil és N-benzil-2-piperazinilcsoport. A bleomicin R jelölésű N-terminális aminosava bármely helyettesített vagy helyettesítetlen alifás aminocsoport lehet, de szokásos a valamely (III) általános képletű bázikus természetű alifás primer amin csoport. A (III) általános képletben R, jelentése alkiléncsoportokból alkotott lánc, melyben az alkilén csoportok közé egy nitrogénatom kapcsolódhat - ilyen csoportok például az -R12-Y, -Rués az -R12-Y1-R13-Y2-Ri4- képletűek, melyekben R12, Ru és Rj4 alkiléncsoportot jelentenek, mind Yj, mind Y2 (3) vagy (4) általános képletű csoportok, melyekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom ■' agy adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; (5) képletű csoport; feniléncsoport; R2 jelentése bármely bázikus csoport, például (6), (7), (8) általános képletű, (9), (11) képletű, (13) altalános képletű, (14), (15) vagy (16) képletű csoport, melyekben R4 jelentése az előzőekben megadott; R5, R6 és R9 mindegyike adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; mind R7, mind R8 hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos, adott esetben helyettesített alkilcsoport. Az aminosav előbbiekben említett alkiléncsoport helyettesítője 1-8 szénatomos, például — CH2—, CH3 (CH2)2 , -CH —, (CH2)3 , ch3 —CH2—CH —, —(CH2)4—, —(CH2)5- —(CH2)6—és—(CH2)8—, de leggyakrabban a 2-4 szénatomps alkiléncsoportok fordulnak elő. Az előbbiekben említett alkilcsoport helyettesítők lehetnek például: hidroxil-, alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport, fenilcsoport (amely a következő helyettesítők közül egyet vagy többet tartalmazhat: halogénaton; ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, benziloxi- és helyettesített (-például alkoxi vagy fenoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített - benzil-oxi-csoport) és 5-13 szénatomos cikloalkilcsoport. Ilyen helyettesített aminocsoportok például a 2-amino-etil-amino-, 3-amino-propil-amino-, 2-dimetil-amino-etil-amino-, 2-dietil-amino-etilamino-, 3-dimetil-amino-propil-amino-, 3 dietiiamino-propil-amino, 3-(3-butil-amino-propilamino)-propil-amino-, 3-(2-oxi-propil-amino)propil-amino-, 3-piperidino-propil-amino-, 3-( 1-fenil-etil-amino)-propil-amino-, 2-amino-propil-5 1D 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
