187814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklo [3.3,0]oktán-származékok előállítására
1 187.814 2 kiválasztást csökkentik és ezért fokozott gyomorsavkiválasztással járó betegségek (pl. gyomor- és bélfekély) kezelésére, továbbá más eredetű fekélybetegségek gyógyítására (pl. gyulladáscsökkentő szerek által előidézett fekélyek) alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket a hatóanyagot és inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Az egyes adagolási egységek hatóanyagtartalma 0,01-50 mg, éspedig parenterálisan adagolható készítmények esetében 0,01-10 mg és orálisan adagolható készítményeknél 0,1-50 mg. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények oldatok, szuszpenziók vagy sprayk (pl. orron keresztül való intranazális adagoláshoz) lehetnek. E célra továbbá könnyen felhasználásra kész gyógyszerré alakítható száraz készítmények (pl. az (I) általános képletü vegyületek liofilizált nátriumsói] is előállíthatok. Az orálisan adagolható készítmények elsősorban tabletták, drazsék vagy kapszulák lehetnek. E készítmények a hatóanyagon kívül szokásos hordozóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az orálisan beadagolható készítményeket a hatóanyagot késleltetve, hosszabb időn át egyenletesen leadó retard formákban állíthatjuk elő. Ilyen esetekben a kikészítési egységek hatóanyagtartalma nagyobb; így a retard-készítmények kb. 100 vagy 250 mg (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak, azzal a feltétellel, hogy a hatóanyag leadása olyan mértékű, hogy a hatóanyag vér-szintje nem magasabb, mint a nem-retardizált orális készítmények beadásakor. A gyógyászati készítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik. A parenterális felhasználásra szolgáló készítmények előállítása során természetesen ügyelnünk kell a sterilitásra és - folyékony készítmények esetében - az izotóniára. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és Rft jelentése hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport) valamely (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R, jelentése a fent megadott), majd adott esetben az R„ helyén levő védőcsoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben egy kapott, R, helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet elszappanosítunk és adott esetben a kapott, R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk. A (II) általános képletü kiindulási anyagokban R# helyén levő védőcsoport előnyösen tetrahidropiranil-csoport vagy az alkilcsoportokban összesen 3-6 szénatomot tartalmazó trialkil-sz.ilil-csoport lehet, azonban benzoil- vagy p-fenil-benzoil-csoportot Vagy a prosztaglandin-kémiában ismert más védőcsoportot is képviselhet. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját a nedvesség gondos kizárása mellett védőgázatmoszférában (előnyösen argon vagy nitrogén alatt), inert aprotikus oldószer (pl. benzol, toluol, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid) jelenlétében, kb. 0-100 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, benzolos közegben, célszerűen kismennyiségü enyhén savas vegyület (pl. tiofenol, p-klór-tiofenol, tiokrezol stb.) jelenlétében dolgozhatunk. Az (I) általános képletü vegyületeket EZ-izomerkeverék alakjában kapjuk. Az R, helyén alkilcsoportot tartalmazó észtereket - adott esetben az izomerek előzetes szétválasztása után - a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatjuk el (R, jelentése hidrogénatom) és az ily módon kapott vegvületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy előbb az elszappanosítási, illetve sóképzést végezzük el és az izomereket ezután választjuk szét. Amennyiben R2 hidrogénatomot jelent és R, helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kívánunk előállítani, úgy a kapott vegyületet - adott esetben az izomerek előzetes szétválasztása után - szokásos módon észterezhetjük. Az E- és Z-izomerek szétválasztását nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerekkel („HPLC”) szokásos módon, pl. 80 : 20 arányú metanol-víz elegy, mint futtatószer felhasználásával végezhetjük el. A (III) általános képletü foszfin-alkilén-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, önmagában ismert módon [lásd pl. Houben-Weyl: „Methoden der organischen Chemie" 5/4. kötet, Stuttgart 1960, 337. oldal; vagy Fuson R. C. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 62 (1940) 1180] előállított (XI) általános képletü foszfónium-sót (mely képletben R, jelentése a fent megadott és Hal jelentése pl. klór- vagy brómatom) valamely erős bázissal [pl. kálium-tercier butiláttal, metán-szulfinil-nátriummal, -káliummal vagy -lítiummal vagy különösen előnyösen nátrium-bisz-(trimetil-szilil)-amiddal] reagáltatunk. A reakciót gondosan szárított oldószerben (pl. benzolban, toluolban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, tetrahidrofuránban stb.), kb. 0-100*C-on - előnyösen 20 'C és 80 °C közötti hőmérsékleten - végezhetjük el. A (III) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyületekkel történő reagáltalás előtt nem kell izolálni. Az R« helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagokat az A-reakciósémán feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. A képletekben Z jelentése Re jelentésével azonos kivéve a hidrogénatomot - és R, a fenti jelentésű. A fenti reakciókat a következőképpen hajthatjuk végre: A (IV) általános képletü aldehidet [amennyiben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
