187814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklo [3.3,0]oktán-származékok előállítására
1 187.814 2 hatását mutatjuk be. Az in vivo tesztet narkotizált patkányon (uretán-narkózis) végezzük el és a tesztvegyületeket intravénásán adagoljuk. III. táblázat Teszt-vegyület Relativ hatékonyság Dihidro-prosztaciklin 1,0 A-vegyület 0,1 le. példa 1,0 2. példa 1,0 Az I-III. táblázatok adatai igazolják, hogy az (I) általános képletü vegyületek jó trombocitaaggregációgátló hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletü új vegyületek - mint már említettük - vérnyomáscsökkentő hatást csak magasabb dózisokban fejtenek ki. A IVa. és IVb. táblázatban foglaljuk össze a tesztek eredményeit (ED20 értékként a diasztólás vérnyomás 20 Hgmm-el történő csökkentéséhez szükséges dózist adjuk meg). IVa. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás éber, spontán hipertóniás patkányon (a mérést tartós katéteren keresztül végezzük el, a teszt-vegyületeket intravénásán adagoljuk). Teszt-vegyület ED20 mg/kg Relatív hatékonyság 5,6-dihidroprosztaciklin 0,005 1,0 A-vegyü!et 1,9 0,003 le. példa 0,073 0,068 2. példa 0,094 0,053 3e. példa > 1,0 <0,005 IVb. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás pentobarbitallal narkotizált patkányon (a teszt-vegyületeket intravénásán adagoljuk). Teszt-vegyület ED20 Mg/kg Relatív hatékonyság Prosztaciklin 0,16 1,0 2. példa 5,39 0,03 A prosztaciklin és a Carbacyclin in vivő gyorsan hatástalan termékekké metabolizálódik és ezért nagyon rövid ideig fejti ki hatását. Ezzel szemben az (l) általános képletü vegyületek hatás-időtartama lényegesen hosszabb. Ezt az alábbi táblázatokkal igazoljuk. V. táblázat Pentobarbital narkózisban levő patkányoknak szupramaximálís hipotenzív dózist (1 mg/kg) i. v. beadagolva a vérnyomáscsökkentő hatás időbeli lefolyása a következő: Teszt-vegyület Vérnyomáscsökkentő hatás lezajlási hányadosa Vérnyomáscsökkentő hatás felezési ideje Prosztaciklin 2. példa 11,0%/perc 2,6%/perc 5,89 perc 25,96 perc A fenti adatokból kitűnik, hogy a 2. példa szerinti vegyület hatását kb. ötször hosszabb időn át fejti ki, mint a Prosztaciklin. A 2. példa szerinti vegyület a trombocitaaggregációgátló hatást is lényegesen hosszabb időtartamon át fejti ki. A teszt-vegyületet uretán narkózisban levő patkányoknak 4,64 mg/kg dózisban orálisan adjuk be és a trombocitaaggregáció-gátló hatás időbeli lefolyását meghatározzuk (ADP-aggregáció; in vivo; mérési paraméter: a trombocitaszám ADP által előidézett csökkenése; a mérést Technicon ön-számlálóval végezzük el). Az alábbi táblázatban a különböző mérési időpontokban meghatározott százalékos aggregációgátlást tüntetjük fel. Mérési paraméter Adagolás után eltelt idő (perc) 30 60 150 %-os aggregációgátlás 38 26 22 A 2. példa szerint előállított vegyület orális adagolás esetében legalább 2,5 órán át tartós kifejezett trombocitaaggregációgátló hatást fejt ki. Ismeretes ugyanakkor, hogy a prosztaciklin orálisan hatástalan. Az (l) általános képletü új vegyületek meglepően értékes biológiai tulajdonságaik mellett jó kémiai stabilitásukkal is kitűnnek. Az (I) általános képletü vegyületek a humán gyógyászatban trombocitaaggregáció gátlására, éspedig trombocitaaggregációval és/vagy hiperaggregabilitással kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, így pl. endothel-sérüléseknél artériás trombózis, ateroszklerózis, hrmosztatikus artériás és vénás trombózis és miokardiális infarktus esetében. Az (I) általános képletü vegyületek a vérnyomásra kifejtett hatásuk révén pulmonális és szisztémás magasvérnyomás kezelésére is felhasználhatók. Az (I) általános képletü új vegyületeket előnyösen testen kívüli (extrakorporális) vérkeringés esetében (mesterséges vesék, sziv-tüdő-gépek stb.) használhatjuk aggregációgátlásra oly módon, hogy e vegyületeket mikromoláris koncentrációban adjuk a beteg véréhez. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek továbbá a gyomorsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
