187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 ppm (aromás H, S); 1 H 6,97 ppm (NH-tritil, S. e.); 1 H 6,65 ppm (H tiazol. S); 1 H 6,18 ppm (H7, D of. D, J, =9 Hz, J2 = 4,5 Hz); 2 H 3,4 ppm (CH,S-*0, S. e.); 6 H 1,5-2,6 ppm (ciklobutil, M); 9 HÍ ,45 ppm {(0, S]; 9 H 1,36 ppm [(g). S]. b) Terc-butU-7-[2-(2-trUil-amino-4-üazolil)-2- ( 1-terc-butoxi-karbonil-1 -ciklobutiloxi--imino )-aeetumido] ~3-( N-allil-2-piridinio-tio-metil) -3-cefém-4-karboxilàt-bromid, szin~-izomer A 10. példa a) lépésében kapott brómszármazékot N-aliil-piridin-2-lionna! kezelve az 1. példa c) lépésében leírtak szerint a kívánt terméket kapjuk, színtelen, szilárd anyag formáában. c) CM 40 914 A c) lépésben kapott termékből a védőcsoportot az I. példa d) lépése szerint eltávolítjuk. NMR spektrum 1 H 9,05 ppm (Hft piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 8,20 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 3 H 7,6-8,5 ppm (H3, H4, H5 jplridin, M); I H 6,85 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H7 és —CH, M); 5 H 4,8-5,5 ppm (H6, CH2=, CH2N + , M); 2 H 4,40 ppm (CTCS, S. e.); 2"R~3,85 ppm (CH2S->Q, S. e.); 6 H 175^2,6 ppm [(h), M], 11-13. példa A 10. példa a) lépésében kapott brómszármazékot a 10. példa b) lépése szerint különböző piridintionokkal reagáltatjuk. A védőcsoportokat az 1. példa d) lépése szerint eltávolítva a 2. táblázatban felsorolt (111) általános képletü vegyületeket kapjuk. 14. példa 7-[2-(2-amino~4~tiazolil)-2-( 1-karboxil-l-etH- oxi-imino ) -acetamido ]-3- ( 2-N-metil-piridinio-tiometil )-3-cefém-4-karbonsav-1 -S-oxid-trifluoracetát, szin-izomer (CM 40 800) (III) általános képlet, Rj = H, R2 = —CH3, R3 = — CH3, R4 = H, A = H, X = CF3COCT Az I. példában leírtak szerint járunk el, de a b) lépésben 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-tercbutoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav szinizomer helyett 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(lterc-butoxi-karbonil-1 -etil-oxi-imino)-ecetsav szinizomert használunk. A c) és d) lépést a már ismert módon végrehajtva a kívánt CM 40 800 jelű vegyületet kapjuk. NMR spektrum 1 H 9,0 ppm (Hft piridin, M); 0,4 H 8,65 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 0,6 H 8,60 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 1 H 8,32 ppm (H4 piridin, M); 1 H 8,10 ppm (H3 piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 7,8 ppm (H, piridin, M); 4 H 7,20 ppm (NH2, 2 COOH, S. e.); 0,6 H 6,82 ppm (H tiazol, S); 0,4 H 6,80 ppm (H tiazol, S); 1 H 5,92 ppm (H7, D, J, = 9 Hz, J2 = 4 Hz); 1 H 5,0 ppm (H6, M); 1 H 4,60 ppm M^; 1 H 4,50 ppm (CHiS, D, J = 12 Hz); 1 H 4,35 ppm (CR^S, D, J = 12 Hz); 3 H 4,20 ppm (CH3N*,S); 1 H 4,0 ppm (CH2S->Q, D, J = 17 Hz); 1 H 3,87 ppm (CH,S~0, D, J = 17 Hz); 3 H 1,4 ppm (— CH—CH^, M). Az NHCO csoporthoz és a tiazolgyűruhöz tartozó protonok jeleinek megoszlása arra utal, hogy a CM 40 800 jelű vegyület 2 diasztereomer forma elegyeként van jelen, az oxim szubsztituensében levő aszimmetriás szénatom következtében. 15. példa 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 2-karboxi-2-propiloxi-imino ) -acetamido J-3-( N-allil-2-piridinio-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-l-S-oxid-trifluoracetát, szin-izomer (CM 874) a) Kálium-3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-formil-amino-3-cefém-4-karboxilát-jodid 5,1 g nátrium-jodid 25 ml vízzel készült oldatához 17 g 7-formil-amino-cefalosporánsav-káliumsót és 12,7 g N-allil-piridin-2-tiont adunk. Az oldatot 60 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldatot lehűlés után 1,7 1 acetonba öntjük, a csapadékot leszívatjuk, acetonnal, majd vízzel öblítjük. Vákuumban szárítjuk. b) 3-(N-allil-2-piridinio-tio-metii)-7-formil-amino~3-cefém-4-karbonsav-klorid 20 g a) lépésben kapott terméket 100 ml vízben oldunk és az oldat pH-ját 2 n hidrogén-kloridoldattal 1,5-re állítjuk. A folyékony fázist elválasztjuk a csekély mennyiségű csapadéktól, majd hidrogén-klorid formában lévő Amberlite IRA 68R ioncserélő gyantával töltött oszlopra visszük. Vízzel eiuáljuk. A vizet vákuumban teljesen elpárologtatjuk, a maradékot vízmentes etanolban felvesszük. Ismét szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. A szilárd anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. NMR spektrum 2 H 9,10 ppm (H6' piridin, NHCO, M); I H 8,45 ppm (H/ piridin, TD); 2 H 8,10 ppm (H—CO—N, H3' piridin, M); 1 H 7,95 ppm (H5' piridin, TD); 1 H 6,00 ppm (CH=, M); 1 H 5,70 ppm (H7, M); 5 H 4,95-5,40 ppm (He, CHiN+ és =CH2, M); 2 H 4,45 ppm (CH2S 3-helyzetben AB, JAB = 13 Hz); 2 H 3,60 ppm (CH2S gyűrűben, AB, JAB = 17 Hz). c) 3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-formil-amino-3-cefém-4-karbonsav-I-S-oxid-klorid 6 g b) lépésben kapott terméket 30 ml hangyasavban oldunk. 30 ml metanolt adunk hozzá és az oldatot 5 °C-ra hütjük, majd 5 perc alatt 2,7 g meta-klór-perbenzoecetsavat adunk hozzá. A hőmérsékletet 20 °C-ra engedjük emelkedni, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
