187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 kék a (XXI) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R3, R4 és Z jelentése a fenti, U jelentése hidrogénatom vagy hidrolizissel illetve hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoport, és W jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a (XXI) általános képletü vegyületek, savaddíciós sóik és szervetlen sóik is. A (XXI) általános képletü köztitermékek közül különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében U, R4 és W jelentése hidrogénatom, R3 allílcsoportot és Z kloridiont jelent, a fenti vegyület hidrogén-klorid sója, valamint az, amelynek képletében U és R4 jelentése hidrogénatom, W jelentése formilcsoport, R3 jelentése allilcsoport és Z kloridiont jelent. A reagensek megfelelő megválasztásával szinvagy anti-izomereket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek - a vegyületcsoportra jellemző módon - nincs tiszta olvadáspontjuk, csak bomláspontjuk, ami nem alkalmas a termék jellemzésére. Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a 60 MHz frekvencián, hexametildisziloxán belső referenciavegyület jelenlétében felvett magmágneses rezonancia spektrumuk alapján jellemezzük. Az NMR spektrumokban a következő rövidítéseket használjuk: S: szingulett D: dublett T: triplett Q: kvartett D of D: kettős duplett S. e.: széles szingulett M: multiple« AB: AB-rendszer J: kapcsolási állandó Az NMR spektrumokon kívül minden esetben megadjuk az elemi analízis eredményeket is. /. példa 7~[ 2-(2-amino~4-tiazolil)-2-( 2-karboxi-2-propiloxi-imino)-acetamido]-3-( N-allil-2-piridín io -tiometil )-3-cefém-4-karbonsav-I-S-oxid-triftuoracetát, szin-izomer (CM 40 874) (III) általános képletben R, = R2 = —CH3; R3 = — CH2CH=CH2; R4 = H; A = H; X = CFjCOCr a) N-allil-piridin-2-íion 5 g 2-bróm-piridin és 4,2 g allil-bromid elegyét 70’C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. 10 ml acetont adunk az elegyhez és a kivált N-allil-2-brómpiridínium-bromid kristályokat leszívatjuk, acetonnal, majd éterrel rnossuk és szárítjuk. Kálium-hidrogén-szulfid-oldatot állítunk elő a következő módon. 2,6 g kálium-hidroxidot 40 ml vízben oldunk és az oldaton hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk keresztül, míg az oldathoz adott fenolftalein elszintelenedik. Az oldathoz ezután 2 g fentebb előállított terméket adunk, és az elegyet 20°C-on 15 percen keresztül keverjük, majd háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. 1 g N-allil-piridin-2-tiont kapunk, sárga olaj formájában. b) Terc-butil-7-[2-(2-triíil-amino-4-tiazolil)-2- (2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido )-3-bróm-metil-3-cefém-4-karboxilát-1-S- oxid, szin-izomer (VI) általános képlet, R, = R2 = —CH3 5 g terc-butil-7-amino-3-bróm-metil-3-cefém-4- karboxilát-l-S-oxid-hidrogén-klorid 90 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,72 ml trietilamint, 7,57 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazoIil)-2-(2-tercbutoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsavat, 2,84 g, diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 g hidroxibenzo-triazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexán-etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú eleggyel végezzük. 4,3 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (deuterált dimetil-szulfoxidos oldatban) 1 H 8,70 ppm (NH-tritil, S); 1 H 8,07 ppm (NH—ÇO, D, J = 9 Hz); 15 H 7,25 ppm (H tritil, S)ff H 6,72 ppm (H tiazol, S); I H 5,88 ppm (H7, D of D, J, = 9 Hz, J2 = 4 Hz); 1 H 4,96 ppm (H0, D, J = 4 Hz); 2 H 4,5 ppm (CH2Br, AB, JAB = 12 Hz); 2 H 3,77 ppm (CH2 2-helyzetben S. e.); 9 H 1,45 ppm [(b), S]; 6 H 1,37 ppm [(o), S]; 9 H 1,27 ppm [(b), S], c) Terc-butil-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- ( 2~terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino) -aceíamido]-3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-3-cefém-4- karboxilàt-1-S-oxid-bromid, szin-izomer (VIII) általános képlet, R, = R2 =—CH3; R3 = — CH2—CH=CH2; R4 - H 0,7 g b) lépésben kapott brómszármazék és 0,14 g N-alIil-piridin-2-tion elegyét 4 ml N,N-dímetil-acetamidban 20 °C-on 3 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet izopropil-éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk és izopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot kis mennyiségű metilén-kloridban oldjuk és 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Metilén-klorid-metanol 9: 1 térfogatarányú eleggyel eluálva 0,65 g kívánt terméket kapunk. d) CM 40 874 0,57 g c) lépésben kapott védett termék 6 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 20 °C-on 45 percen keresztül állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban körülbelül 3 ml térfogatra bepároljuk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
