187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 mónium-bromid formájában. A reakciót megfelelő aprotikus oldószerben - például dimetil-formamidban vagy N,N-dimetilacetamidban - játszatjuk le, 0 °C és 50 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (Vili) általános képletű terméket egy, a terméket gyengén oldó oldószer hozzáadásával - például izopropil-éterrel - kicsapjuk, majd hagyományos módon - előnyösen szilikagélen végzett kromatográfiával - tisztítjuk. A fenti reakciósort, amelynek során a (IV) képletű bróms7ármazékból (Vili) általános képletű vegyületet kapunk, fordított sorrendben is lejátszhatjuk, mégpedig úgy, hogy a (IV) képletű brómszármazékot reagáltatjuk a (VII) általános képletű tionnal, majd a kapott vegyületet nitrogénatomján egy (V) általános képletű savval acilezzük. Végül a (VIII) általános képletű vegyületből az amin- és karboxilvédőcsoportot ismert módon - előnyösen savas közegben végzett hidrolízissel, szerves savat, például hangyasavat vagy trifluorecetsavat használva egy lépésben eltávolítjuk. A kiindulási anyagként használt (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyületek, valamint az aminocsoporton védett (V) általános képletű vegyületek ismertek. A (VII) általános képletű piridin-tionokat a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon a megfelelő bróm-piridinekböl állíthatjuk elő, A reakcióvázlatban a piridin-2-tionok előállítása látható, de a megfelelő 4-bróm-piridinekből kiindulva analóg módon állíthatók elő a piridin-4-tionok is. Az első lépésben az adott esetben helyettesített bróm-piridint egy R3Br általános képletű bromiddal kvaternerizáljuk, általában úgy, hogy a reagenseket visszafolyató hütő alatt forraljuk. A kapott kvaternerszámazékot vizes oldatban kálium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva (VII) általános képletű piridin-tiont kapunk. A (III) általános képletű cefalosporinszármazékokat 7-formil-amino-cefalosporánsavból kiindulva is előállíthatjuk, a 3. reakcióvázlat szerint. Első lépésben a (IX) képletű 7-formil-aminocefalosporánsavat vagy előnyösen annak valamely alkálifémsóját egy (VII) általános képletű piridintionnal reagáltatjuk. A reaktánsokat vizes oldatban, nátrium-jodid jelenlétében, 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással, majd a (X) általános képletű terméket vagy annak alkálifémsóját piridínium-jodid formában elválasztjuk. A következő lépésben a karboxilcsoportot savas kezeléssel - például hidrogén-kloriddal - szabaddá tesszük, majd stabilitási okokból a piridínium-jodidot hidrogén-klorid formában lévő ioncserélő gyantás kezeléssel piridínium-kloriddá alakítjuk. Ezután a (X) általános képletű terméket hidrogén-peroxiddal vagy valamely persavval, például meta-klór-perbenzoesavval a megfelelő (XI) általános képletű szulfoxiddá oxidáljuk. A (XI) általános képletű szulfoxidot (XII) általános képletű észterré alakítjuk. A (XII) általános képletben Y valamely, a későbbiekben könnyen eltávolítható csoportot - például difenil-metil-, terc-butil- vagy trimetilszilil-csoportot - jelent. A (XII) általános képletű vegyület aminocsoportjának nitrogénatomjáról a formilcsoportot - például tionil-kloridos kezeléssel metanolban - eltávolítjuk. A 7-amino-származékot a (XIII) általános képletű hidrogén-klorid-só formájában izoláljuk. Az utóbbi vegyületet nitrogénatomján az (V) általános képletű sav kloridjával acilezzük. Az acilezést valamely oldószerben - például metilén-kloridban - dimetil-anilin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció terméke egy (XIV) általános képletü védett cefalosporinszármazék, amelyet erős savval kezelve (III) általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen hidrogén-klorid-hangyasav eleggyel, vagy trifluorecetsavval végezzük. A (III) általános képletű vegyületeket cefalosporin C-ből kiindulva is előállíthatjuk, a 4. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással. Első lépésben a cefalosporin C primer amincsoportját ismert módon valamely A védöcsoporttal védjük. Védőcsoportként például ftalidil- vagy etoxikarbonil-csoportot használhatunk. A (XIV) általános képletű vegyületet ezután (VII) általános képletű piridin-tionnal reagáltatva (XVII) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületet kapunk. A fenti reakciót vizes oldatban nátrium-jodid és nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében játszatjuk le, a kiindulási vegyület karboxilcsoportjainak sóvá alakítása céljából. A (XVII) általános képletű vegyületről ezt követően lehasítjuk az acil-oldalláncot. A (XVII) általános képletű vegyület karboxilcsoportjaitészterezéssel védjük - például trimetil-szilil-észter kialakítása útján -, majd az aciloldalláncot foszfor-pentakloridos kezeléssel lehasítjuk. A kezelést alkoholos közegben - például metanolban vagy valamely dióiban, így 2,3-bután-diolban - végezzük. A (XVIII) általános képletű vegyületet a primer amincsoport hidrogén-klorid-sója és piridínium-klorid formájában kapjuk. A (XVIII) általános képletű vegyületet szerves persavval, például meta-klór-perbenzoesavval savas közegben oxidálva (XIX) általános képletű megfelelő szulfoxidot kapunk. A (XIX) általános képletű savat valamely könynyen eltávolítható csoporttal - például difenilmetil- vagy terc-butil-csoporttal - észterezve (XIII) általános képletű észtert kapunk, vagy trimetilszilil-csoporttal védjük. A (XIII) általános képletű vegyületből a fentebb ismertetett módon, két reakciólépésben kapjuk a (III) általános képletű vegyületet. A (XII), (XIII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek újak, és a találmány szerinti eljárás kulcsfontosságú közti termékei. A fenti köztitermé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
