187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 vízzel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk. b) 7 amino-3 (N-allil-2-piridiniotio-metil) - -3 cefém 4 karbonsav klórulhidrogén-k lórid 15 g a) lépésben kapott terméket nitrogénatrnoszférában 150 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 1.1 ml dimetil-anilint és 12 ml klórtrimetil-szilánt adunk hozzá. A hőmérsékletet 32 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot - 50 °C-ra hütjük és 10 ml dimetil-anilint, majd 15 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet - 50 °C-on 1 órán át, majd - 30 °C'-on, 2,5 órán át keverjük. Az elegyet 30 ml 2,3-butándiol 200 ml metilénkloriddal készült -20°C-ra hűtött oldatába öntjük. Keverés közben hagyjuk az elegy hőmérsékletét 20 ”C-ra emelkedni, majd a szilárd anyagot leszivatjuk. Az elegyel metilén-kloriddal, majd éterrel mossuk, és vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. NMR spektrum 3 H 9,70 ppm (CHC, S. e.); 1 H 9,10 ppm (H6' piridin, D, J = 5 Hz); I H 8,5 ppm (H4' piridin, D, J = 7 Hz); 1 H 8,10 ppm (H3' piridin, D, J = 7 Hz); 1 H 7,35 ppm (H ,' piridin, T); 1 H 6,05 ppm (CHM); 6 H 5-5,5 ppm (He, H7, CIKN 4, CH2=% M); 2 H 4,50 ppm (CHZS 3 helyzetben, A07~Jah ~ 13 Hz); 2 H 3,80 ppm (CH2S gyűrűben, S). c) 7-amino 3- (N-alUl-2-piridinio-tio-metU) -r 3 cefém 4 karbonsav I S o xid k lórid hidrogén klorid 4 g b) lépésben kapott terméket 15 ml hangyasavban oldunk, és 20 ml metanolt adunk hozzá. Az. oldatot 0 °C-ra hütjük és 10 perc alatt 1,85 g meta-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot 10 percen át IO°C-on keverjük, majd 800 ml éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. NMR spektrum 1 H 9,05 ppm (He' piridin, D, J = 6 Hz); I H 8,40 ppm (H4' piridin, M); 1 H 8,10 ppm (Hpiridin, M); 1 H 7,9 ppm (H,' piridin, M); I H 6,00 ppm (=CH, M); 6 H 4,70 5,50 ppm (H6, H7, CH,N\ - CIC. M); 2 H 4,40 ppm (CEHS, AB, JAB = 13 Hz); z H 3,90 ppm (CH^S-O^B, Jab=17Hz). d) Difenil metil-3 (N-allil-2-piridinio-tio-meti!)-7-amino3-cefém 4 karboxilát-I-S-oxidk lórid-hidrogén-klorid 3,5 g c) lépésben kapott termék 30 ml metanollal készült oldatához 30 ml difenil-diazo-metán-oldatot adunk 20 °C-on. Az oldatot 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml difenildiazo-metán-oldatot adunk hozzá és az elegyet 1 órán keresztül 20 ’C-on tartjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, majd csekély mennyiségű metilén-kloridban felvesszük és az oldatot éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk. A fenti termék azonos a 15. példa e) lépésében kapott termékkel, e) CM 40 874 A d) lépésben kapott termékből kiindulva, a 15. példa 0 és g) lépésében leírtak szerint eljárva kapjuk a kívánt terméket. 17. példa 7-[2-(2-amino-4 lia:olil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi imino) acetaniidoj 3 ( N allil 2-piridinio-tio-metil) -3-cefém 4-karbonsav-1 -S-oxid-klorid-hid* ragén klorid, szin-izomer A 15. példa a) 0 lépései szerint járunk el, majd a kapott védett vegyületet a 2. példában leírtak szerint hangyasavban oldva tömény hidrogénklorid-oldattal kezeljük, majd azonos módon elválasztjuk a terméket. A (III) általános képletű vegyületek farmakológiái tulajdonságait, különös tekintettel bakteriosztatikus hatásukra, az alábbiakban ismertetjük. Az in vitro bakteriosztatikus hatást szilárd táptalajon vizsgáljuk, agarhígításos módszerrel. Az eredményeket minimális gátlókoncentrációban (MIC, pg/ml) adjuk meg. A vizsgálatokat Enterobacteria törzsekkel és Pseudomonas törzsekkel végezzük. összehasonlításképpen megadjuk a 886 038. számú belga szabadalmi leírásból ismert (3) képletű 7-[2-(2-amirio-tiazolil)-2-karboxi-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-piridil-tio-metil)-3-cefém-4- karbonsav-l-S-oxid, szin izomerrel (A vegyület), valamint a 2 921 332. számú NSZK-beli szabadalmi leírásból ismeri (4) képletű 7-[2-(2-amino-4- tiazolit)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-(N-metil-2-piridinio-tio-metil)-3-cefém-4- karbonsav-trifluor-acetát szin izomerrel (B vegyület) kapott minimális gátlókoncentráció értékeket is. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk öszsze. A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek különösen erősen gátolják azon baktériumtörzsek szaporodását - Enterobacteria és Pseudomonas törzsek -, amelyek általában igen kevéssé érzékenyek a cefalosporin-típusú antibiotikumokkal szemben. Az A vegyülettel összehasonlítva a (III) általános képletű vegyületek meglepően erős hatást mutatnak a Citrobacter, Enterobacter, Serratia és Pseudomonas törzsekkel szemben, ugyanakkor legalább a referenciavegyülettel azonos hatást mutatnak Klebsiella és Proteus ellen is. Az ismert B vegyülettel összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek hatása erősebb Citrobacter, Proteus és Enterobacter ellen, míg a többi vizsgált törzsek ellen azonos nagyságrendű, egyes esetekben még nagyobb hatással is rendelkeznek, mint a referenciavegyület. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
