187811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(rövidszénláncú)-alkoxi-5-(trifluor-metil)-1-naftalinkarbonsav előállítására
1 187.811 2 A találmány tárgya új eljárás 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarbonsav előállítására. A 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-lnaftalinkarbonsav fontos köztitermék az (1) képletű N-{6-[(rövidszénláncú)-alkoxi-5-(trifluor-metil)l-naftil)]-tioxo-metil}-N-(rövidszénláncú)alkilglicin származékok előállítása során - a képletben R1 és R" azonos vagy egymástól eltérő jelentésű rövidszénláncú alkilcsoportok. Ez utóbbi származékok aldóz-reduktáz inhibitorok, diabétesz következményeképpen fellépő szövődmények, például ideg-, vese- és retina károsodások, szürkehályog és érelmeszesedés kezelésében hasznos szerek. Előbbi kulcsfontosságú köztitermék előállítására és a köztitermék aldóz-reduktáz inhibitorrá való átalakítására szolgáló eljárás és az inhibitor diabétesz következtében fellépő szövődmények kezelésében való alkalmazása szerepel K. Sestanj és munkatársai találmányában, a 4 439 617. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelynek e tárgyra vonatkozó részeit hivatkozásként e bejelentésbe beépítettük. Az előbb említett szabadalmi bejelentés értelmében úgy járnak el, hogy 6-metoxi-l-naftalinkarbonsav-metil-észtert 98%-os kénsav jelenlétében jóddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatnak, 5-jód-6- metoxi-naftalinkarbonsav-metil-észtert nyernek, melyet rozsdamentes acél autoklávban trifluormetil-jodiddal és rézporral reagáltatnak, így 6-metoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsav-metilésztert nyernek. Ez utóbbi vegyületet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva 6-metoxi-5- (trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsavat, más elnevezéssel 5-(trifluor-metil)-6-metoxi-l-naftalinkarbonsavat, az előbbiekben ismertetett kulcsfontosságú intermedierek egyikét nyerik. A kulcsfontosságú intermedier előállítására szolgáló új eljárásunk ugyan több lépésből áll, de hatékonyabb és kevésbé költséges, mint az előző bekezdésben ismertetett eljárás. Pontosabban fogalmazva eljárásunkkal a kulcsfontosságú intermedier hozama legalább kétszeresére emelkedik. Ezenkívül eljárásunkkal az intermedier előállításának költsége legalább tizedére csökken. A költségcsökkenés eredete főként az, hogy a költséges és egészségre ártalmas trifluor-metil-jodid helyett az olcsó trifluor-ecetsavat alkalmazzuk a trifluor-metil-csoport forrásaként. Továbbá eljárásunk alkalmazása esetén nincs szükség nagy nyomást elviselő készülékekre. Mindezek az előnyök vonzóbbá teszik eljárásunkat kereskedelmi célú gyártásra az előzőekben ismertetett, jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott bejelentésben szereplő eljárásnál. A kulcsfontosságú intermedier átalakítása aldózreduktáz inhibitorokká az előzőekben ismertetett bejelentésben leírt módon történik. Az eljárás lényege, hogy a kulcsfontosságú intermedier valamely aktivált észterét a megfelelő glicin-észterrel kapcsoljuk össze, így a megfelelő N-[(l-naftil)karbonilj-glicin-észtert nyerjük. Ez utóbbi vegyüle^ tét foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva a megfelelő N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-észtert nyerjük, melyet hidrolizálva a kívánt N-6-[(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftil]-tioxo-metil-N(rövidszénláncú) alkil-glicint kapjuk. A két utolsó lépés sorrendje tetszés szerint felcserélhető. Találmányunk szerint a 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 1. 2-(3-halogén-propil)-l-metil-benzolból előállított Grignard reagenst trifluor-ecetsavval, lítiumtrifluor-acetáttal vagy CF3COOMg-halogeniddel reagáltatunk l,l,l-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2- pentanont kapunk; 2. az l,l,l-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2-pentanont sav jelenlétében alkálifém-nitrittel vagy (rövidszénláncújalkil-nitrittel reagáltatjuk, l,l,l-trifluor-5-(2- metil-fenil)-2,3-pentándion-3-oximot kapunk; 3. az l,l,l-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2,3-pentándion-3-oximon 100%-os kénsavval vagy 50-100 súly/térf.%-os vizes kénsavoldattal gyürüzárást végzünk, 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil-1 -(trifluormetil)-(lH)-naftaiin-2-on-oximot nyerünk; 4. a 3,4-dihidro-l-hidroxi-5-metil-l-(trifluormetil)-(lH)-naftalin-2-on-oximot sav jelenlétében hidrolizáljuk, 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metiI-1-(trifluor-metil)-(I H)-naftalin-2-ont kapunk; 5. a 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil-1 -(trifluormetil)-(lH)-naftalin-2-ont tercier alkanolok acilezésére alkalmas vízelvonószerrel kezelve aromás vegyületté alakítjuk, 5-metil-l-(trifluor-metil)-2- naftolt kapunk; 6. az 5-metil-l-(trifluor-metil)-2-naftolt vízmentes körülmények között 0-(rövidszénláncú)alkilező-szerrel 0-alkilezzük, 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5- metil-l-(trifluor-metil)-naftalint kapunk; és 7. a 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5-metil-l-(trifluormetilj-naftalint átalakítjuk 6-(rövidszén!áncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarbonsavvá. A 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5-metil-l-(trifluormetil) naftalint káliumpermanganáttal oxidálva 6- (rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarbonsavvá alakítjuk, vagy metil-naftalinnak (halogén-metil)-naftalinná alakítására képes halogénezőszerrel kezeljük, 5-(halogén-metil)-2-(rövidszénláncú)alkoxi-l-(trifluor-metil)-naftaIint kapunk, mely vegyületből Sommelet reakcióval 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarboxaldehidet nyerünk, ez utóbbi vegyületet alkalmas oxidálószerrel naftalinkarbonsavvá alakítjuk. Az eljárásban új köztiterméket, a 3,4-dihidro-lhidroxi-5-metil-l-(trifluor-metil)-(lH)-naftalin-2- on-oximot és az előállítására alkalmas új reakciót, az 1,1,1 -trifluor-5-(2-metil-fenil)-2,3-pentándionoximom kénsavval végrehajtott új gyürüzárást ismertetjük. Ugyancsak az előbbi eljárásban szerepel új közti5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
