187808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(karboxi-alkil)-prolin tartalmő tripeptidek előállítására
1 187.808 2 A találmány tárgya eljárás új, N-(karboxi-alkil)prolin tartalmú tripeptidek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható tripeptideknek két prolilvégcsoportjuk van, egy közbenső aminosavval. Az egyik prolilcsoport hordozza a jellegzetes N-karboxi-alkilcsoportot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fokozzák a vérkeringést a vesében és diuretikus aktivitást váltanak ki. Ezért felhasználhatók többek között magas vérnyomás kezelésére vagy a veseműködés javítására. Poroshin, K. T. és munkatársai a Chemical Abstracts, 53. 21 693h szakirodalmi helyen ismertetik az N-(benziloxi-karbonil)-L-prolil-glicil-L- prolint mint az L-prolil-glicil-L-prolin köztitermékét, azonban ebben a publikációban nem történik említés a jellegzetes N-karboxi-alkilcsoportról, sem a kritikus közbenső aminosavról, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket jellemzik. Poroshin és munkatársai az általuk előállított vegyületek egyikénél sem említenek biológiai hatást. A 12 401. számú európai szabadalmi bejelentésben olyan karboxi-alkil-dipeptideket ismertetnek, amelyek az angiotenzint átalakító enzim hatását gátolják. Ezek a vegyületek mind szerkezetükben, mind hatásuk mikéntjében különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tői. Miként emlitettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan tripeptidek, amelyeknek két prolil-végcsoportjuk és egy közbenső csoportjuk van és az egyik prolilcsoport szabad nitrogénatomjához savas csoporttal szubsztituált alkilcsoport kapcsolódik. így tehát ezeknek a vegyületeknek két savcsoportjuk van, amelyek közül az egyik amfoter jellegű. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel - a képletben R jelentése karboxilcsoport, alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy jelentése etilidéncsoporttól (=CH—CH3) eltérő, n értéke 1, 2 vagy 3, és A jelentése D- vagy L-Ala, D- vagy L-Phe, DL-(ß-metil)-ß-Ala, DL-(ß-fenil)ß-Ala, vagy ß-Ala jellemezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében A ß-Ala. Ezek közül a vegyületek közül is előnyös az a vegyület, melynek képletében R jelentése karboxilcsoport, és alk jelentése metiléncsoport. Előnyösen ebben a vegyületben az aminosavegységek mindegyike L-konfigurációjú. így tehát az N-(karboxi-metil)-L-propil-ß-alanil-L-prolin - szulfátsója formájában - különösen előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek közül a telítettek hidroxi-proliigyűrűt és a kettőskötést tartalmazók dehidroprolilgyűrűt tartalmaznak. Mindezek alapvető prolil-származékok. Renálisan érzéstelenített kutyákon a későbbiekben ismertetett módon végrehajtott hatástani vizs gálatok tanúsága szerint az N-(karboxi-metil)-L- prolil-L-lizil-L-prolin, N-(karboxi-metil)-L-prolilglicil-L-prolin és az N-(l-karboxi-etil)-L-prolil-ßalanil-L-prolin hatástalannak bizonyulnak mint renális értágítók. Ez a tény tökéletesen bizonyitja a két prolilcsoport közötti csoport jellegének, valamint a prolil-végcsoport N-alkil-helyettesítője jellegének kritikus voltát. Az (I) általános képletű vegyületek különböző gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. így az N-(karboxi-alkil)-prolil-fragmens bázikus nitrogénatomján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek megfelelő savakkal, vagy pedig az anionos savcsoportokon gyógyászatilag elfogadható kationokkal képezhetnek sókat. A savaddíciós sókra példaképpen a szulfátokat, hidrokloridokat, foszfátokat, hidrobromidokat, etán-diszulfonátokat vagy a metán-szulfonátokat említhetjük. A bázisokkal képzett sókra például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsókat említhetjük. Az alkálifémsókat inkább köztitermékekként, mint végtermékekként hasznosítjuk, bár kétségkívül lehetnek az utóbbiak is. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben egy megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk szakember számára jól ismert reakciókörülmények között. Rendszerint a szervetlen savat vagy bázist fölöslegben véve reagáltatjuk valamely (I) általános képletű vegyület vizes vagy egy megfelelő szerves oldószerrel, például vizes etanollal készült oldatával. Az (I) általános képletű vegyületek gyakran képeznek szolvátokat, például hidrátokat vagy rövidszénláncú alkoholokkal alkoholátokat. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit, például szulfátjait gyakrabban hasznosítjuk, mint magukat a megfelelő szabad tripeptideket. Az (1) általános képletű vegyületeket a tafálmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Az A reakcióvázlatban A, X, Y- és n jelentése a korábban megadott, R1 védett karboxilcsoportot előnyösen benziloxi-karbonil- vagy (1-4 szénatomosjalkoxí-karbanilcsoportot jelent, R2 jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 a közbenső aminosav-egység aminocsoportját vagy N-metil-aminocsoportját jelképezi. Először tehát valamely (II) általános képletű prolin-származékot (olyan formában, amely lehetővé teszi az oldallánci savcsoport védelmét) egy (III) általános képletű, a véghelyzetü karboxilcsoportot védett formában tartalmazó prolin-tartalmú dipeptiddel reagáltatunk, a találmány szerinti vegyületeket kapva (IV) általános képletű védett dikarbonsavak formájában. A (II) általános képletű aminosav és a (III) általános képletű dipeptid közötti reakció során amidkötés alakul ki. Ennek a kötésnek a kialakulásához a peptidkémiában a kapcsolási reakcióknál szokásos reakciókörülményeket biztosítjuk. Különösen célszerű tehát a meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
