187804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás színergetikus hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
187.804 2 Az I—III. táblázat adatai alapján megállapíthatjuk, hogy a ß-blokkolo-vegyület és a renális dopaminerg hatású vegyűlet kombinációjával szinergetikus renális hatás érhető el, a véráramlás és a nátriumion-ürítés, valamint a glomeruláris filtráció mértéke és a renin felszabadítás tekintetében egyaránt. Á fentiekben leírt vizsgálati módszert alkalmazva, renális dopaminerg vegyületként a 4 011 319. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, perifériális és renális hatásmechanizmusú 7j8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin-hidrogén-bromidot (SKandF 38 393-C) használva a IV. táblázatban összefoglalt eredményeket kapjuk. A IV. táblázat adataiból - az I. táblázat adataival összehasonlítva - kitűnik, hogy 1. nem találunk szinergetikus hatást a renális plazma átáramlásra 2. a glomeruláris filtráció mértéke kismértékben növekszik, de csak az utolsó mintagyűjtési fázisban és 3. a nátriumürítés is csak az utolsó két fázisban növekszik. A fenti adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a fentiekben ismertetett váratlan biológiai hatás nem jellemző az ismert dopaminerg benzazepinek csoportjába tartozó minden egyes vegyületre. IV. táblázat Kezelés Kontroll I. fázis Clearance 1-3. II. fázis III. fázis IV. fázis Clearance Clearance Clearance 4-6. 7-9. 10-12. átlag Vegyűlet beadása utáni RPF %-os változása A.SKandF 38 393-C (20 mg/kg p. 0.) (8 kutya) 14* 15* 20* GFR (Iml/perc) 60 7* 2 8* A kontroliban és a vegyűlet beadása után mért nátriumürítés közötti különbség (%) 0,89 0,34* 0,91* 1,13* Kezelés Kontroll I. fázis Clearance 1-3. 11. fázis III. fázis IV. fizit Clearance Clearance Clearance 4-6. 7-9. 10-12. átlag Vegyűlet beadása utáni RPF %-os változása B.SKandF 38 393-C (20 mg/kg p. 0.) és propranolol-hidrogén-klorid (0,5 mg/kg i. v.) (4 kutya) 198,49 4,86 2,80 0,60 GFR (ml/perc) 57,11-0,09 2,26 4,32* A kontroliban és a vegyűlet beadása után mért nátriumsürités közötti különbség (%) 0,84 0,19 0,69** 1,47* * Statisztikusan szignifikáns Pá0,05 A következő példákkal a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását kívánjuk ismertetni. 1. példa mennyiség (mg) 6-Klór-7,8-dihidroxi-l-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-metil-szulfonát, bázisra számolva 100 Propranolol-hidrogén-klorid 40 Szacharóz 25 Kalcium-szulfát-víz (V2) 50 Talkum * 5 Sztearinsav 3 Keményítő 10 A hatóanyagokat, a szacharózt és a kalciumszulfátot összekeverjük, 10% zselatinoldattal granuláljuk, átszitáljuk és szárítjuk. A többi anyag hozzákeverése után a keverékből tablettát préselünk A tablettát - egészben vagy összetörve - orálisan adjuk magas vérnyomás kezelésére, naponta 2-4 alkalommal. 2. példa mg/ kapszula 6- Klór-7,8-dihidroxi-1 -(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-metil-szulfonát 131,4* * 100 mg szabad bázissal egyenértékű Zselatin 15,0 Mikrokristályos viasz ' 5,0 Gliceril-disztearát 25,0 finom szemcsés mag 25/30 mesh 123,6 A bevonat elkészítéséhez használt kereskedelmi minőségű etanolt, metilén-kloridot és vizet az eljárás során eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
