187798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-pirazinil- vagy N-oxido-pirazinil-ergolin- és 9,10-didehidro-ergolin-8-karboxamid- és 8-aminometil-származékok előállítására
7 187 798 8 nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromntográfiáva! tisztítjuk. A terméket 97:3:0,3 arányú metilén-kloricl - metanol - tömény ammónia (NH3) eleggyel eluáljuk, majd etanoiban oldjuk és egyenértéksúlynyi mennyiségű 4 n sósavval elegyítjük. Az így kapott sósav-addiciós só 235° felelt olvadás nélkül bomlik; [ajp° == -74,6° (c=l,0; dimetil-formamidban). ! ' 10. példa 6-Metil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-metdnamin Háromnyakú lombikba 400 ml tetrahidrofuránt és 8,73 g lítium-alumínium-hidridct mérünk be. A szuszpenzióhoz nitrogén alatt, -5°-on 10 g 6-metil-N- pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamid 200 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A zöldes-sárgás szuszpenziót 3,5 órán át 0°-on keverjük, majd 60 ml 1:1 arányú víz — tetraliidrofurán clegyct adunk hozzá.J .További 1,5 óra szobalió'mérséklclcn történő keverés; jután a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet bepárlásával jnyert nyersterméket szilikagél oszlopon kromatogra-; fáivá tisztítjuk. A terméket 15% metanolt tartalma-' zó metilén-kloriddal eluáljuk és metanolból kristályosítjuk. A termék 245°-on olvadás nélkül bomlik; [a]ß° = —96,9° (c=l,0;dimetil-formamidban). 11. példa 9.10- Didehidro-6-metil-N-pirazinil-ergolin-8-alfakarboxamid 9.10- Didehidro-6-mctil-N-pirazinil-crgolin-8-bétakarboxamid Háromnyakú lombikba 18,8 g 9,10-didehidro-6- metil-ergolin-8-béta-karbonsavat és 210 ml acetonitrilt mérünk be, és nitrogén atmoszférában —20°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 8 g trifluorecetsav és 14,7 g trifluorecetsav-anhidrid 40 ml acetonitriles oldatát adjuk hozzá 2 perc alatt. A barnás reakcióelegyet 15 percig -20°-on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 4,75 g aminopirazin 75 ml piridines oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután 15 perc alatt 0°-ra hagyjuk felmelegedni, majd 4,5 órát keverjük. A reakcióelegyet 2 n nátrium-karbonát-oldatra öntjük, és metilén-kloriddal cxtraháljuk. Az oldószer elpárologtatásával kapott nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A termék, amelyet 2 % metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk, a proton-rezonancia spektruma szerint az izomer 8-alfa- és 8-béta-karbox-amidok 9:1 súlyarányú keveréke. A proton-rezonancia spektrumban mindkét komponens 9-es helyzetű vinil-protonjai jól megkülönböztethető helyű és multiplicitású jeleket adnak. A 9,10- didehidro-6-metil-N-pirazinil-ergolin-8-alfa-karboxamid esetén ez a proton 6,59 ppm-nél (kloroformban, tetrametil-szilánhoz viszonyítva) 5,5 Hz vicinális csatolási állandójú duplettként, míg a 8-béta izomerben (azonos mérési körülmények közt) 6,45 ppm-nél széles szingule ttként jelenik meg. A taíálmány szerinti vegyületek fannakológiai hatással rendelkeznek, így gyógyszerként, gyógyászati célokra alkalmazhatók. Nevezetesen, a találmány szerinti vegyületek érszűkítő Íratással bírnak, amely hatás in vitro kísérletben, kutya külső fej-verőérből preparált spirális csíkokon demonstrálható [E.Müller-Schweinitzer, Naunyn- Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 292, 113-118 (1976)], 10_® —10_5 mol/liter koncentráció-tartományban. I Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek képesek kutyán és macskán a feji részen előidézett, rövidrezárt arterio-vénés véráramlás dózis-függő csökkentésére. ! Az egyik teszt során kloralóz-uretán anesztéziában levő macskák feji részén előidézett, rövidrezárt arterio-vénás véráramlás csökkenését mértük, az aktív anyag adagolása és mikroszféráknak a fejverőérbe történt injektálása után ]a módszer leírását lásd R. P. Hof és mtsai, Basic Res. Cardiol. 75,141—156, (1980)]. Jelentékeny véráramlás-csökkenést tapasztaltunk a találmány szerinti vegyületek 10-600 jug/testsúly kg koncentrációban történt intravénás adagolása során. Egy másik teszt során az arterio-vénás rövidrezárás csökkentését normotenzív anesztetizált kutya feji részén a fej-artéria és a nyaki véna között az arteriovénás oxigén-telítettség különbségének növekedésével mértük. Növekedést tapasztaltunk a találmány szerinti vegyületek 20-2000 pg/testsúly kg mennyiségben történt intravénás adagolásakor. A találmány szerinti vegyületek tehát érrendszeri eredetű fejfájások, például migrén és kisugárzó fejfájások kezelésére alkalmasak. A vegyületek alkalmazhatók mind a meglevő fejfájások kezelésére, azaz akut terápiára, mind a fejfájások fellépésének megelőzésére, azaz időközi terápia céljára. Az ajánlott napi dózis körülbelül 10-10 mg szájon át, vagy szublinguálisan adagolva időközi terápia céljára, előnyösen napi két vagy három részletben, vagy lassú felszívódású készítmény formájában adva. Akut terápiára az ajánlott dózis körülbelül 0,5—5 mg, szublinguálisan adható, gyógyszerészetileg elfogadható folyékony vagy szilárd hordozó- vagy hígítóanyagokat is tartalmazó készítmény formájában. A találmány szerinti vegyületek az előbbieken túlmenően a vénás rendszer tónusának szelektív növekedését is kiváltják, mint az az ismert Mellander teszttel, a vegyületek körülbelül 5 45 mg/lcslsúly kg mennyiségével intravénásán kezelt macskákon kimutatható. Ezzel szemben a rezisztens erek összehúzódása csak mérsékelt és rövid ideig tart. Ily módon a vegyületek ortosztatikus hipotenzió (állandósult alacsony vérnyomás) kezelésére is alkalmazhatók. A javasolt napi dózis körülbelül 5-20 mg hatóanyag, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozó- vagy hígító anyagokkal kikészítve, és előnyösen napi két vagy három részletben vagy lassú felszívódású készítmény formájában adagolva. Különösen érdekes és értékes az 1. példa szerinti vegyidet. Az I általános képletű vegyületek mind szabad bázis, mind gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában alkalmazhatók. Ezek a sók a szabad báziséval azonos nagyságrendű hatékonysággal rendelkeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
