187798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-pirazinil- vagy N-oxido-pirazinil-ergolin- és 9,10-didehidro-ergolin-8-karboxamid- és 8-aminometil-származékok előállítására
5 187 798 6 metil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karbosamidot 270 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd 52 g borkősavat adunk hozzá és az elegyet 3 órán át 60°-on keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, 2n kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A terméket 3% metanolt tartalmazó mctilcnklóriddal címűjük, majd acélodban oldjuk. Két egyenértéksúlynyi borkősav hozzáadásával borkősav-addíciós sóját különítjük el. A kristályos só 140° felett olvadás nélkül bomlik; [a]TM = -57,1° (c=0,565; ctanolban), • r ■ 4. példa l-Metoximetil-6-metil-N-pirazinil-ergolin-8-bétakarboxamid 4 g 6-melil-N-pirazinil-ergoIin-8-béta-karboxamidot (lásd 1. példa) 42 ml ecetsavban oldva háromnyakú lombikba helyezünk cs 200 ml vízzel hígítjuk. 42 ml 35 súly %-os vizes formaldehid oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 60-70°-on keverjük. Ezután 20°-ra hűtjük, 5n nátrium-hidroxid oldattal pH 8-ra állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer bepárlása után a kapott 3,28 g nyers 1-hidroximcti!-6-mctil-N-pirazinil-crgolin-8-bcta-karboxnmidot 270 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd 52 g borkősavat adunk hozzá és az elegyet 3 órán át 60°-on keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, 2n káiiumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A terméket 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, majd acetonban oldjuk. Két egyenértéksúiynyi borkősav hozzáadásával borkősav-addíciós sóját különítjük el. A kristályos só 140° felett olvadás nélkül bomlik; [a]2ü° = -57,1° (c=0,565: etanoiban) 5. példa 6-Metil-N-(4-oxido-2-pirazinil)-ergolin-8-bétakarboxamid Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő 6-mctil-N-(4-oxido-2-pirazinil)-crgolin-8-béta-karboxamidot 2-amin-pirazin-4 oxidból kiindulva, amelyet a Gazz. Chim. Ital. 93, 339 (1963) szerint állítunk elő. A reakcióelegyet 2 n nátrium-karbonát-oldatba öntve és 85:15 arányú metilén-klorid-etanol eleggyel extrahálva, majd az oldószert ledcsztilldlva nyert nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. A terméket 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuK, majd metanolból kristályosítjuk. A termék 220° felett olvadás nélkül bomlik; [ct]p° = -73,8° (c=0,6; dimeíil-formamidban). 6. példa 6JV-Diinetil-N-pirazi>ii!-ergolin-8-bcta-karboxamid Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő 6,N-dimetil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamidot 4 metil-amino-pirazinból kiindulva, amelyet a J. Chcm. Soc. (i960), 242. szerint állítunk elő. A reakcióelegyet 2n nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntve és 9:1 arányú metilén-klorid-etanol eleggyel extrahálva, majd az oldószert ledesztillálva a kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografátással tisztítjuk. A terméket 9% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, majd etanoiban oldjuk és egyenértéksúiynyi mennyiségű 4n sósavval elegyítjük. A kapott sósavas só 256° felett olvadás nélkül bomlik; jaj^0 - 54,1°; (c=l; dimetil-formamidban). ! I 7. példa 6-Metil-N-(2-pÍ!aziiiiHnetil)-ergolin-8-bétakarboxamid Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő 6-metil-N-(2-pirazinil-metil)-ergolin-8-béta-karboxamidot aminometil-pirazinból kiindulva, amelyet a J. Org. Chem., 38, 2049 (1973) szerint állítunk elő. A reakcióelegyet 2 u nátrium-karbonát-oldatba öntve és metilén-kloriddal extrákéivá, majd az oldószert bepárolva kapott nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 93:7:0,7 arányú metilén-klorid — metanol - tömény ammónia (NH3) elegyet alkalmazva. A tisztított terméket clanol n-hexán clegyből kristályosítjuk. A termék 194° felett olvadás nélkül bomlik; |a]ß0=: —93°; (c=l ,0; dimetil-formamidban). 8. példa 6-Metil-N-( 1 H-2-oxo-pirazin-3-iI)-ergolin-8-bétakarboxamid Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő 6-metil-N-{ 1 H-2-oxo-pirazin-3-il)-ergolin-8-béta-karboxamidot 3-amino-lH-2-oxo-pirazinból kiindulva, amelyet a J. Am. Chem. Soc., 78, 242(1956) szerint állítunk elő. A reakcióelegyet 2 n nátrium-karbonát-oldatba öntjük, nátrium-kloriddal telítjük és szűrjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A terméket 20% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, majd metanolban oldjuk, és egyenértéksúlynyi mennyiségű metáu-szulfonsavval kezeljük. Az így kapott szilárd kristályos mctánszulfousavas só 220° felett olvadás nélkül bomlik; [cvJ^° = = —90,6° (c=0,5; dimetil-formamidban). 9. példa N-(5-Bróm-2-pirazinil)-6-metil-ergolin-8-bétakarboxamid Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő N-(5-bróm-2-pirazinil)-6-metil-ergolin-8-béta-karboxamidot 2-amino-5-bróm-pirazinból kiindulva, amelyet a J. Hét. Chem. 19, 653 (1982) szerint állítunk elő. A reakcióelegyet 2n nátrium-karbonát-oldatba öntve és 9:1 arányú metilén-klorid-etanol eleggyel extrahálva, majd az oldószert ledesztillálva a kapott 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
