187798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-pirazinil- vagy N-oxido-pirazinil-ergolin- és 9,10-didehidro-ergolin-8-karboxamid- és 8-aminometil-származékok előállítására
3 187 798 4 előnyösen amidálhatók ismert módon valamely aktív' észter, például alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, piridin jelenlétében oxalil-kloriddal és dimctil-formamiddal végzett reakció útján előállított aktív észter formájában valamely 11 általános képletei, aniino-pirazin vegyülettel, például az 588 486. számú: svájci szabadalmi leírásban leírt módon. A b) eljárás szerint az Ib általános képletíí amidok oxo-csoportját ismert módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel vagy valamely inert oldószerben, valamely komplex fémhidriddel, például lítiumalumínium-hidriddel redukáljuk. A c) eljárás során az alkilezést szokásos módszerekkel hajtjuk végre, a megfelelő csoport(ok) alkilezésére alkalmas alkilező szerek felhasználásával. Az R Az R3 alkilcsoport bevezetése az oldalláncba valamely alkilezőszer segítségével, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, tetrahidrofuránban végez-: hető. Az R3 csoportnak az utolsó lépésben történő bevezetése helyett azonban előnyösebb az a) eljárás alkalmazása olyan II általános képletíí vegyületböl kiindulva, melynek képletében R3 jelentése a megfelelő alkil-csoport. Az R2 alkilcsoport bevitele a 6-helyzetbe történhet reduktív alkilezéssel, például metil-csoport bevitele esetén formaldehiddel és nátrium-bór-hidriddel, vagy általában valamely alkil-halogeniddel valamely bázis, például kálium-karbonát jelenlétében. Az I általános képletíí vegyületek például szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különíthetők el. A reakciókban 8-alfa- és 8-béta-ergolin vegyületek keveréke keletkezhet. Ezek elválasztása szokásos módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfia vagy kristályosítás útján történhet. A két izomer a szokásos spektroszkópiai módszerekkel különböztethető meg egymástól, például NMR-spektroszkópiás módszerrel, mint később all. példában részletezzük. Ismeretlen kiindulási anyagok a hasonló szerkezetű ismert anyagokkal, vagy a később itt leírtakkal analóg módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói a szabad bázisokból, illetve megfordítva, szokásos mód-, szerekkel állíthatók elő. Alkalmas savak például sósav,| metán-szulfonsav, fumársav, maleinsav vagy borkősav. ' Találmányunkat a következő példákon mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban megadott hőmérséklet-adatok °C-ban értendők és nem korrigáltak. 1. példa 6-Metil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamid 850 ml dimetil-formamidot és 700 ml acetonit-l rilt egy háromnyakú lombikban, nitrogén atmoszfé-j rában —20°-ra hűtünk. 98 g oxalil-klorid 200 ml' acetonitriles oldatát csepegtetjük hozzá ezen a hőmérsékleten élénk keverés közben 25 jicrc alatt. A reakcióelegyet további 15 percig -20 -on keverjük, majd 189 g 6-metil-ergolin-8-béta-karbonsavat adunk hozzá. A szürkés-zöld szuszpenziót 1 órán át 0°-on keverjük, majd 86,5 g amino-pirazin 500 ml piridines oldatát adjuk hozzá —35°-ra történt lehűtés után. Ezután 3 órán át 0°-on keverjük, majd a reakcióclcgyet 2n nátrium-karbonát-oldatba öntjük és mctilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer bepárlása után maradó nyers terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspont: 223—224 ; i : [o|p° = ■ 122,1° (c= 1,89; dimelil-formamidban); liidroklorid: olvadáspont: 225 (bomlikj; [a]p° = —100,1° (c = 1,62; dimetil-formamidban); Hidrogén-fumarát (metanolból): olvadáspont: 245-248° (bomlik) L(+)-tartarát (metanolból): olvadáspont: 215-225° (bomlik) Metán-szulfonát (metanolból): olvadáspont: 258-261° (bomlik) ílidrogén-maleát (metanolból): olvadáspont: 151-153° (bomlik) I 2. példa 6-Etil-N-piraziml-ergoIin-8-béta-karboxainid Az előző példában leírttal analóg módon állítjuk elő a nyers 6-etil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamidot a 6-etil-ergolin-8-béta-karbonsavból kiindulva, amelyet viszont a megfelelő 6-nor-vegyület etilezésével, a Helvetica Chimica Acta 53, 2197—2201 (1970) szerint állítunk elő. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 6 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva, majd a terméket metilén-klorid-n-hexán elegyből kristályosítjuk. Olvadáspont: 151 — 155° (bomlik): [a]y° =-109,2° (c=l,63; dimetil-formamidban). 3. példa 1,6-Dimetil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamid A 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő az 1.6- dimetil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamidot 1.6- dimetil-ergolin-8-béta-karbonsavból kiindulva, amelyet viszont 6-metil-ergolin-8-béta-karbonsavból a Helv. Chim. Acta 40, 1721 (1957) szerint állítunk elő. A terméket acetonból átkristályosítva tisztítjuk. 200° felett olvadás nélkül bomlik; [a]^° = —57,3° (c=0,66; piridinben). 4. példa 1 -Metoximetil-6 -metil-N-pirazinil-ergolin-8-bétakarboxamid 4 g 6-metil-N-pirazinil-ergolin-8-béta-karboxamidot (lásd 1. példa) 42 ml .ecetsavban oldva háromnyakú lombikba helyezünk és 200 ml vízzel hígítjuk. 42 ml súly %-os vizes formaldehid, oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 60-70°-n keverjük. Ezután 20°-ra híitjük, 5n nátrium-hidroxid oldattal pH 8-ra állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer bepárlása után a kapott 3,28 g nyers l-hidroximetil-6-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
