187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
13 187 783 14 B) 17a - (Etil - tio) - 7/ß - hidroxi - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 1,0 g 11 p - hidroxi - 17 - (metil - tio) - androszta -1,4,16 - trién - 3 - ont 1,12 g (1,36 ml) etántiolt tartalmazó 70 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót —78 °C hőmérsékletű aceton-szárazjég fürdőben lehűtjük és keverjük és 860 mg (0,76 ml) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. 2,0 óra múlva a reakciót 30 ml metanol - viz 1 : 1 arányú keverékben oldott 2,0 g nátrium-hidroxid hozzáadásával leállítjuk, miközben az elegyet erélyesen keverjük. A keveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, 50 ml 20 %os sósavval hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot hígított nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 20 g kovasavgél oszlopon kromatografüljuk. Az oszlopot kloroformmal és kloroform - etilacetát 9 : 1 arányú keverékével eluálva némi 17-ketont eltávolítunk. A kapott 1,03 g cím szerinti vegyületet etilacetát - hexán-keverékből kristályosítjuk, és 7,0 órán át 75 °C hőmérsékleten és 0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk. így 850 mg cím szerinti terméket kapunk, ennek olvadáspontja 176— 178 °C. 11. példa 17$ - (Etil - tio) - 11$ - hidroxi - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on A) 17 - (Etil - tio) - "//p - hidroxi - androszta -1,4,16 - trién - 3 - on 4,4 g 17,17 - bisz(etil - tio) - 11 ß - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont (lásd 2. példa) 100 ml száraz dietil-benzolban szuszpendálva 1,5 órán át 190-195 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverünk. A melegítés közben a szuszpenzió oldattá alakul, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 216-218 °C. A szűrletet 50 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform — hexán 1 : 1 és kloroform — etilacetát 9 : 1 arányú keverékével végezve, így még 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 17$ - (Etil - tio) - 11$ - hidroxi - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 1,0 g 17 - (etil - tio) - 1 Iß - hidroxi - androszta -1,4,16 - trién - 3 - ont szuszpendálunk 30 ml száraz diklór-metán és 1,5 ml száraz diklór-metános metilmerkaptán-oldat (1,34 g 10 ml száraz diklór-metánban) keverékében, a szuszpenziót - 78 °C hőmérsékletű szárazjég-aceton fürdőben nitrogénatmoszférában lehűtjük. A szuszpenzióhoz 0,4 ml bór-trifluoridéterátot adunk, a szuszpenzió fokozatosan oldattá alakul át. Az oldatot 5 órán keresztül nitrogénatmoszférában, -78 "C-on keverjük, majd erélyes keverés közben, kb. — 70 *C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,0 nátrium-hidroxid 40 ml metanollal készített oldatának 5 ml-ét, és így a reakciót leállítjuk. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, és vízbe öntjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, cs vákuumban bcpároljuk. így 1,1 g habszerű szilárd anyagot kapunk. 100 mg 17 - (etil - tio) - 1 Iß - hidroxi - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont használva mikroelőállítást végzünk, ez 100 mg anyagot eredményez, amely a vékonyrétegkromatogram és az MMR-spektrum alapján az előző termékkel azonos. A két terméket egyesítjük, kloroformban feloldjuk, és 25 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroformmal és etilacetát-kloroform 5 : 95 arányú keverékével végezve. 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, ezt aceton-hexán keverékből kristályosítva 850 mg analitikai mintához jutunk, amelynek olvadáspontja 208-210 *C. 12. példa ( 11$,17a) -17 - ( Butil - tio) -9 - fluor -11 - hidroxi- 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 696 mg (2 minői) 9 - fluor - 11 ß - hidroxi -17 - (mclil - tio) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 20 ml száraz diklór-metánnal és 2,14 ml (20 mmól) 1-butántiollal szuszpendálunk, a szuszpenziót nitrogénatmoszférában aceton-szárazjég fürdőben -78°-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz 0,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, ezután a szuszpenzió fokozatosan homogén oldattá alakul. Az oldatot 4 órán át nitrogénatmoszférában kb. - 70 °C-on keverjük, majd 4,5 ml 5 %-os metanolos nátrium-hidroxid-oldattal a reakciót a fenti alacsony hőmérsékleten és erélyes keverés közben leállítjuk, a keveréket kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így habszerü szilárd maradékot kapunk, ezt kloroformban feloldjuk, és felvisszük kél előre elkészített kovasavgél lemezre (20 cm * 20 cm x 2 mm), a kifejlesztést etilacetát - kloroform 1 : 4 arányú keverékével végezve. így 460 mg (52,4 %) vékonyrétegkromatográfiásan homogén cím szerinti terméket izolálunk. Ezt a terméket aceton - hexánkeverékből kristályosítva 370 mg (42,2 %) anaitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 188-191 •c. 13. példa (1I$.17$) - 9 - Fluor -II- hidroxi - 17 - (metil - tio) - 17 - (propil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on A) 11$ - Acetiloxi - 9 - fluor - /7ß - (metil - tio) - 17 - (propil -tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 500 mg (1,28 mmól) I lß - acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont és 1,5 ml 1-propántiolt 15 ml száraz diklór-metánban feloldva nitrogénatmoszférában aceton-szárazjég fürdőben — 78 °C-ra lehűtünk. Az oldathoz 0,32 ml bórtrifluorid-éterátot adunk, és az oldatot 6 órán át kb. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
