187782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido- [4,3-b]indol-származékok előállítára
3 187 782 4 jönnek, mint például a benzolgyűrűben egy vagy több metil-, metoxi-, nitro- és fenilcsoporttal szubsztituált benzilcsoportok, továbbá benzihidrilcsoport vagy —(CH2)„—CH(OH)—(CfiH4)Z csoport, ahol Z hidrogén-, lluoralomot vagy metoxicsoportot jelent és n 3 vagy 4. A (Vili) általános képletű tetrahidro-gammakarbolinok (IX) általános képletű 4a,9b-transz-hexahidro-vegyületekkét való redukcióját éterjellegű oldószerben, általában tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A teljes redukció biztosítása céljából a borán/THF komplexet (BH3 • THF) általában mólfeleslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100-200 %-os mólfelesleget. Bár a reakció -10 és 80 ‘C között végrehajtható, előnyösen 0-65 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában a (VIII) általános képletű kiindulóanyag tetrahidrofurános oldatát jéghideg BH3 • THF oldathoz adjuk, majd a reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük és 1 - 2 óráig, vagy még tovább, ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciót szokásosan közömbös gáz, mint N2 jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot feleslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : I keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1 - 2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk. A (IX) általános képletű termék más módon való izolálásakor a visszafolyatás melletti forralás után a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet lehűtjük és meglúgosítjuk, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát segítségével. A lúgos keveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például kloroformmal, metilén-kloriddal vagy benzollal extraháljuk, a kivonatokat bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, például etil-acetáttal vagy hexán/etil-acetát keverékkel eluálva. A tetrahidro-gamma-karbolinokat BH3 • THF komplexszel redukálva, majd savval kezelve olyan hexahidro-gamma-karbolinokat kapunk, ahol a 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek (lásd például a 3 991 199 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A (IX) általános képletű 2-benzilvegyületeket azután a találmány szerinti eljárás alkalmazásával a megfelelő (X) képletű vegyületté alakítjuk át. Általában úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet kisszénatomszámú alkil-klór-formiátészter, mint például metil-, etil-, propil- vagy izobutilészter mólfeleslegével kezeljük a reakcióra nézve közömbös, alkalmas oldószer jelenlétében, majd lúgos hidrolízist végzünk. Könnyű hozzáférhetőség miatt és hatásossága alapján előnyös klór-formiát-észter az etil-klór-formiát. A reakcióra nézve közömbös alkalmas oldószer alatt olyan oldószert értünk, mely a reakció körülményei között jól oldja a reagenseket, melléktermékek képződése nélkül. Ilyen oldószerek például egyes aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, mint kloroform és 1,2-dikiór-etán, dietilénglikol-dimetil-éter és dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös oldószer a toluol. A (IX) általános képletű kiindulóanyag és a lenti közömbös oldószer elegyéhez legfeljebb mintegy 10 inólfeleslegü klór-formiát-észtert adunk. Gazdaságossági okokból előnyösen 3-5 mólfelesleget alkalmazunk. A kapott keveréket ezután körülbelül 80- 150 'C-on, jellemzően a keverék visszafolyási hőmérsékletén melegítjük, mindegy 6-24 óráig vagy ennél tovább. Általában a visszafolyatást kényelmi okokból éjszakán át hajtjuk végre. Utána a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és az alkohol/víz Hegyben felvett maradékhoz lúgot, például nátriumhidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk körülbelül 10-30 mólfeleslegben [a (IX) általános képletű kiindulóanyag mennyiségéhez viszonyítva], és a keveréket visszafolyatás közben, általában éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például kloroformmal, metilén-kloriddal vagy etil-éterrel rázzuk össze, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A visszamaradó (X) általános képletű terméket a kapott formában, vagy ismert eljárásokkal, például oszlopkromatográflával való tisztítás után használjuk. A kiindulási anyagok előállítása A 2 - bcnzil - 5 - fenil - 1,2,3,4 - letrahidro - gamma - karbolint Fischct-fclc indolszinlézisscl állítunk elő N,N-difenil-hidrazinból és N-benzil-4-piperidonból. Azokat a mono- vagy difluor-szubsztituált (VIII) általános képletű tetrahidro-gamma-karbolin kiindulóanyagokat, ahol X és Y közül legalább az egyik szubsztituens fluoratomot és R2 benzilcsoportot jelent, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, ckvimoláris mennyiségű benzil-halogeniddel, mint benzil-bromiddal vagy reagáltatás útján. Az utóbbi (VIII) általános képletű kiindulóanyagokat (R2 = H) a 4 001 263 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő. A többi kiindulóanyag vagy kereskedelmileg hozzáférhető, vagy a kémiai irodalomban leközölt vegyüld, vagy ismert módszerekkel előállítható. Például a fenil-hidrazinok kereskedelmileg beszerezhetők, vagy feníl-diazóniumsók redukciójával állíthatók elő (Wagner és Zook, „Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York, N. Y„ 1956, 26. fejezet); az 1-szubsztituált 4-piperidonok kereskedelmi reagensek, vagy McElvain és Rorig szerint [J. Am. Chem. Soc. 70,1826 (1948)] előállíthatok; a szükséges 3-benzoil-propionsavak és 4-benzoil-vajsavak kereskedelmileg hozzáférhetők, vagy ismert eljárás („Organic Synthesis”, Coll. 2. kötet, John Wiley & Sons, New York, N. Y., 1943, 81. oldal) módosításával állíthatók elő. Mint már említettük, a találmány szerinti bázikus vsgyületek savaddíciós sókat képezhetnek. E savaddíciós sók előállítása céljából a bázist savval reagáltutjuk vizes vagy nem-vizes közegben. Hasonló módon a savaddíciós sókat ekvivalens mennyiségű vizes lúgoldattal, például alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonáb 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
