187782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido- [4,3-b]indol-származékok előállítára
5 187 782 6 lókkal, vagy a sav-anionnal oldhatatlan csapadékot képező, ekvivalens mennyiségű fém-kationnal kezelve újra szabad bázis-formához jutunk. Az így regenerált bázisok azonos vagy különböző savaddíciós sóvá alakíthatók át. I. példa dl - transz - 2 - Benzil - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 5 - fenil - 1H - pirido[4,3 - bjindol - hidroklorid Mágneses keverővei, hőmérővel, visszacsepegő hűtővel és választótölcsérrel felszerelt, háromnyakú lombikban levő 0,140 mól borán 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 460 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 23,9 g (0,071 mól) 2 - benzil - 5 - fenil -1,2,3,4 - tetrahidropirido[4,3 - bjindolt adunk, olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 9 °C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a keveréket viszszafolyásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óráig. Utána az oldószert vákuumban lepárolva fehér szilárd tömeget kapunk, melyet 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és - kezdetben lassan - ecetsav/5n HCl 1 : 1 térfogatarányú, 180 ml keverékével melegítjük. A kapott szuszpenziót 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofurán, valamint az ecetsav egy részének lepárlása után fehér szilárd csapadék válik ki, melyet szűréssel elválasztunk és vízzel mosunk. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban reszuszpendáljuk, szűrjük, etil-éterre mossuk és levegőn szárítjuk. 16,7 g (63 %) kívánt transzizomert kapunk; az olvadáspont 256-260 'C. Az anyalúgot bepárolva további 7,2 g, kevés ciszizomerre szennyezett termékhez jutunk. 2. példa dl - transz - 8 - Fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3-b]indol A. 5,6 g (12,4 mól) dl - transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - fluor - fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido(4,3- b)indolt 40 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 5,3 ml (55,7 millimól) etil-klór-formiátot. A keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párolva gumiszerű anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 200 ml 9 : 1 térfogatarányú etanol/víz elegyet. A gumiszerű anyag feloldása után 15 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vízzel és kloroformmal összerázzuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk cs szárazra pároljuk. A maradék olajat felvesszük etil-acetátban és szilikagél-oszlopon bocsátjuk át; először etil-acetáttal aluálunk a melléktermékek eltávolítása céljából, majd a g kívánt terméket I : 1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. A címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 1,5 g (43 %) sárga gumiszerü anyagot kapunk, amely álláskor kikristályosodik; az olvadáspont 10 115-117 °C. B) Úgy is eljárhatunk, hogy dl - transz - 2 - benzil- 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot fölös mennyiségű clil-klór-formiát, vagy a megfelelő 15 metil-, izopropil- vagy n-butil-klór-formiát-észter jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, majd hidrolizáljuk és a fent leírt eljárással feldolgozva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (X) képletű 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil)- 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol 25 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű 4a,9b - transz - hexahidro - y - karbolin - vegyületet - ahol R2 benzil-, benzhidril, Z—C8H4—CH—(CH2)n-I 30 OH csoportot vagy metil-, metoxi-, nitro- vagy rendcsoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent, ahol Z jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy me- 35 toxiesoport, és n értéke 3 vagy 4, valamely kisszénatomszámú alkil-klór-formiát-észter mólfeleslegével reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében, majd lúgos 40 hidrolízist végzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klór-formiát észterként etil-klór-formiátot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganato-45 sítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt alkalmazunk, és a reakciót a keverék visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulá-5Q si anyagként olyan (IX) általános képletű vegyületet használunk, ahol R2 benzilcsoportot jelent. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a lúgos hidrolízist visszafolyatási hőmérsékleten kálium-55 hidroxiddal végezzük. 3 db rajz 4
