187782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido- [4,3-b]indol-származékok előállítára
1 187782 2 A találmány tárgya eljárás (X) általános képletű transz - 5 - aril - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol szabad bázisok előállítására, mely vegyületck a I85 009 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetett transz - 2 - szubsztituáll - 5 - aril- 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - b] - indol- származékok előállításánál intermedierként felhasználhatók. Amikor az 1950-es évek elején a rezerpint és a klór-promazint pszichoterápiás gyógyszerként kezdték alkalmazni, attól kezdve nagy erőfeszítéseket tettek jobb biológiai tulajdonságokat mutató, egyéb nyugtatószerek kutatása terén; számos ilyen nyugtatószer gamma-karbolinszármazékok, más néven pírido[4,3-b]indol-származékok közé tartozik. A 3 687 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 8 - fluor - 2 - (3 - (4 - fluor - fenil - anilino/ - propil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - gamma- karbolint melegvérűek hatásos nyugtatójaként írják le. A 3 755 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6- vagy a 8-helyzetben fluoratomot és a 2-helyzetben meghatározott p-szubsztituált fenil-alkil-csoportot tartalmazó, szerkezetileg rokon vegyületeknek tulajdonítanak hasonló hatást. A 3 983 239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (I.) általános képletű hexahidrogamma-karbolinokat közli, ahol Rl metil- vagy etilcsoportot és R2 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent. H leírásban nem tesznek említést a 4a- és a 9b-pozíciójú szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok sztereokémiái helyzetéről. Azok azonban feltehetően cisz-helyzetűek annak a módszernek az alapján, mellyel a hexahídro-gamma-karbolinmagot az 1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin prekurzorból előállítják katalitikus hidrogénezéssel platina jelenlétében; e módszer ugyanis jól ismert eljárás arra, hogy C=C kettőskötésre hidrogénatomokat cisz-konfigurációban vigyenek be. A fenti vegyületek pszichózisok gyógyítására szolgáló szerek, amelyeket skizofrénia kezelésére használnak. A 3 991 199 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként használható hexahidropirimido[4,3-b]indolokat ír le, melyek közül egyesek mint csillapítószerek, mások mint izomlazítók és némelyikük mint vérnyomáscsökkentő szerek fontosak'; e vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik (2) egymáshoz képest transz-helyzetűek és ha Y* hidrogénatomot jelent, akkor X* hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, terc-butilvagy metoxiesoport ; és ha Y* jelentése trifluor-metil-csoport, akkor Y* hidrogénatom; és R“ hidrogénatomot, 3-klór-2-butenil-, 2-bróm-allil-, benzoilcsoportot, a gyűrűben metil-, metoxiesoporttal vagy kióratommal szubsztituált benzilcsoportot, fenctil-, 3-fenil-propil-, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 3-fenil-propil-csoportot, furfuril-, 2-tienil-, 1 - 5 szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomszámú alkenil-, 3 — 5 szénatomszámú alkinil-, cinnamilcsoportot, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált cinnamilcsoportot, 3-fenil-2-propinil-, 3 — 7 szénatomszámú cikloalkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-metü-, (metil-ciklopropil)-metil-, (cisz- 2,3-dimetil-ciklopropil)-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkcnil-mctil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkadienil-mcfil-, (2,3 - dimctil - cikloprop - 2 - en - 1 - il) - metil -, exo-7-nor-karil-metil-, (cisz -1,6- dimetil - endo - 3 - norkaren - 7 - il) - metil-, (4- metil - biciklo[2.2.2]okt -1 - il) - metil-, (4 - metil - biciklo[2.2.2]okt - 2 - en - 1 - il) - metil-, (biciklo[2.2.2Jhept-2-il)-metil-, (biciklo - [2.2.2.]hept - 2 - en - 5 - il) - metil-, 1-adamantil-metil-, vagy 2-adamantil-metil-csoportot jelent. A 845 368 számú belga szabadalom (Derwent No. 00043Y) 5-fenil-hexahidro-beta karbolinokat ír le, melyeket adott esetben a 2- és a 4-helyzetben metilvagy etilcsoport és a 3-helyzetben 1 - 3 szénatomszámú alkilcsoport, allil- vagy propargilcsoport szubsztituál. E vegyületek depresszióellenes szerekként használhatók. A 2 631 836 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat (Derwent No. 09738Y) szerkezetileg hasonló oktahidropirido(4’,3’:2,3)indo- Io[l,7 - ab](l)benzazepineket ír le, melyek a fenti (2) általános képlettel írhatók le, ahol Y* etilénhíd a két benzolgyűrü között, X* hidrogénatom és R* —CH2CH2COCH3 vagy —CH2CH2COC2H, csoport. E vegyületek fájdalomcsillapító és nyugtatószerek hatóanyagaként felhasználhatók. A 4 00! 263 számú amerikai szabadalmi leírás (3) általános képletű 5 - aril -1,2,3,4 - tetrahidro - gamma- karbolin csillapítószerekről ír, ahol Xb és Zb hidrogén- vagy fluoratom és Rb többek között magában foglalja az (1) általános képletnél megadott R szubsztituens jelentéseit. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a transz - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3-b]indolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin vegyületekét. A jelen találmány tárgya eljárás,a (X) képletű 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro- 1H - pirido[4,3-b]indo! előállitására. E vegyidet a 185 009 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetett (II) általános képletű értékes nyugtatószerek előállításánál intermedierként felhasználható. A (II) általános képletű enantiomer és racém vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik olyan vegyületek, ahol a 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest trasz-helyzetűek, X, és Y, azonos vagy különböző, és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek, n 3 vagy 4, M —CH— csoport, és I OH Z, hidrogén- fluoratomot vagy metoxiesoportot jelent. A reakcióvázlat bemutatja az (X) képletű vegyület jellemző színtézisfolyamatát. A jelen találmány oltalmi körébe csak az eljárás második művelete tartozik. R2 gazdaságossági okokból előnyösen benzilcsoport, de nyilvánvalóan más csoportok is tekintetbe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
