187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására

b) 2,50 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecctsiiv - ctilészlerl 11,5 ml kb. 25 %-os ammónium-hidroxid-oldaltal elegyítünk. A rcakcióe- Icgyct I órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd acetonitrillel elegyítjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrille! ötször elegyítjük és mindig újra bepároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - aeet - amid metanol és dictilétcr I : 2 arányú clegyéböl történő álkrislályosílás után 163-164 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 86 %.

9 -2. példa

4,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)

- ecetsav - etilészter és 7,1 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez dietilétert adunk, majd keverjük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot (6,5 g) 30 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2 0,5 mm) kromatografáljuk. Mctilén-kloridos és metanolos cluálás, majd elilacelátos átkristályosítás után 131 !32C°-on olvadó [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2-- (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 79 %.

3. púd la

4,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrilidinil)

- ecetsav - etilészter és 6,1 g 2 - (diizopropil - amino)- etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A nyers reakcióterméket aluminium-oxidon (semleges, III, aktivitási fok) kromalografúljuk. Az eluálásl I : I arányú ctilacctát-etanol eleggyel és etanollal végezzük el. a kapott [R/S] - N - [2 - (diizopropil - amino) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres eldörzsölés után 91-93 C°-on olvad és forráspontja 230-250 C°/0,01 Hgmm (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 77 %.

4. példa

a) 34,0 g (R) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsav és 340 ml vízmentes o - xilol szuszpenziójához 89 ml hexametil-diszilazánt és 0,6 ml trimetil-klór-szilánl adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot három részletben ledeszlilláljuk. A kapott (R) - 3 - (trimetil - szilil- oxi) - 2 - pirrolidinon forráspontja 90-100 C°/0,01 Hgmm (golyóshütőben). Kitermelés: 93 %.

b) Az I. példa a) bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R) - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 - pirrolidinont alkalmazunk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 84 85 C°-on olvadó (R) — ( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)- ecetsav - etilésztert kapunk; [ci]d° = +68°; [«]&,= +82°; fájies = +255° (c=l,0, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 70 %.

c) az (K) — (+) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ccetsav - etil - észterből az I. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 197 198 °C-on olvadó (R)-( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő; [a\b° = +81°; [a]|S6 = +97°; [a]|g5 = +308°

(c=l,0, dimetil-formamid). Kitermelés: mintegy 87 %.

10

5. példa

Az (R)~( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-( + ) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C°; [a]^° » +43°; [a]|26 = +52°; [0)355 = +162° (c=l,00, acetonitril). Kitermelés: mintegy 50 %.

6. példa

a) A 4. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással

analóg módon (S) - (-) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsavból (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecclsav - elilészlert állítunk elő; op.: 85- 85,5 C°; [a]g° = -69°; [(*]&= -84';

W365 = “259° (c = 1,0, kloroform). Kitermelés:

47,8 %.

b) Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással

analóg módon (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - clilészterből (S) - ( —) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő, op.: 197-198C; [a]£° = -82°;

[o]126 = -99°; [a]365 = “313° (c=l,00, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 80 %.

7. példa

(S) - ( - ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)- ecetsav - etilészterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (S) - (—) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op. : 101 103 C°; [u]o0 = —44°; [«]&, = -53°;

Wies = -165° (c=l,0, acetonitril). Kitermelés: mintegy 40%.

8. példa

1,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil)- ecetsav - etil - észtert 10 ml 40 %-os vizes metil - amin- oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából acetonitrillel ötször kirázzuk és minden kirázás után újra bcpároljuk. A maradékot diclilétcrrcl elegyítjük. Az elegyet leszűrjük. A kapott N - metil - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo- 1 - pirrolidinil) - acetamid 129 - 130,5 C°-on olvad. Kitermelés: 94 %.

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6