187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
11 12 3,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidini!)- ecetsav - etil - észter és 11,2 g 1,2 - etilén - diamin elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az 1,2 - etilén - diamin fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml forró acetonítrilben oldjuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten cs I órán keresztül jégfürdőn keverjük. A kiváló termekéi szűrjük. A kapott N - [2 - (amino) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2- oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid 110-112 C°-on olvad. Kitermelés: 86 %. 9. példa 10. példa 3,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter és 5,9 g cisz - 4 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - butilamin elegyét 3,5 órán át nitrogén-atmoszférában 95-100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 70 g aluminium-oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [4 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - butoil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 90-92 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 46 %. 11. példa 3,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)- ecetsav - etilészter és 2,87 g N - (2 - amino - etil) - piperidin elegyét 4 órán át nitrogén-atmoszférában lOOC-on melegítjük. Az N - (2 - amino - etil) - piperidin fölöslegét magasvákuumban Icdcsztilláljuk. A visszamaradó [R/S] - N - [2 - (1 - piperidinil) - etil]- 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid etilacetátos kristályosítás után 110-111 C*-on olvad. Kitermelés: 95 %. 12. példa 4,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter és 6,1 g N - (3 - amino - propil)- morfolin elegyét nitrogén - atmoszférában 3,5 órán át 95-l00C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 50 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A kapott [R/S] - N - [3 - (1 - morfolinil) - propil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acet - amid etilacetátos átkristályositás után 94-96 C”-on olvad. Kitermelés; mintegy 80 %. 13. példa 3,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)- ecetsav - etil - észter és 3,7 g 2 - (dietil - amino) - etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 95-100 C°-on 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 45 g alumínium-oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk és metilén-kloriddal és etilacetátta! aluáljuk. A kapott nyers [R/S] - N - [2 - (dietil - amino) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acetamidot 25 g aluminium-oxidon (semleges, 411. aktivitási fok) kromatografáljuk. Az eluálást etilacetáttal és etanollal végezzük cl. A kapott tisztított termék forráspontja kb. 250 C° /0,03 Hgmm (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 60 %. 14. példa a) 15,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - l - pirrolidinil) - ecetsav - etilésztert 150 ml vízmentes alkoholban oldunk és 1,9 g nátrium 38 ml vízmentes alkohollal képezett oldatával elegyítjük. Ezután 1,5 ml ionmentes vizet adunk hozzá, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenzióhoz 250 ml dietiétert adunk, majd szűrjük. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - nátriumsót 200 ml acetonítrilben és 12 ml 25 %-os sósavban egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot acctonitrillcl kétszer elegyítjük és minden elegyítés után bcpáfoljuk. A kapott maradékot 320 ml acetonítrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük és a szűrletet jégfürdőn 3 órán át keverjük. A kiváló [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ccctsavat leszűrjük. Op. : 153-154 0°. Kitermelés: mintegy 90 %. b) 1,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav és 1,03 g 94,7 %-os cisz - 2 - [2- (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - amin 20 ml dimetil-formamidda! képezett oldatához 0 C°-on 1,30 g diciklohexil-kabodiimid és 6 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,23 g ionmentes vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet vízsugárszivalytyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot toiuollal ötször elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. A maradékból a kloroformban oldható részeket 60 g aluminium-oxidon (semleges, III. iktivilási fok) kromatografáljuk. Az alkoholos cluáumot 15 g aluminium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) újrakromatografáljuk. Az acetonitrillel és etanollal eluált frakciók gázkromatográfiás meghatározás és tömegspektrum szerint [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 • dimetil - 1 - piperidinil) - etil) - 2 - (3 - hidroxi - 2- oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot tartalmaznak. 15. példa a) 4,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav, 80 ml vízmentes letrahidrofurán és 5 ml acetil-klorid elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) átszűrjük. Az etilacetátos eluátumokat bepároljuk és a maradékot diet lélerben felvesszük és kikeverjük. A kiváló [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavat leszűrjük. Op.: 95-96 C°. Kitermelés: 80 % felett. b) 1,81 g 2 - klór - I - metil - piridinium - jodidot 10 ml metilcn - kloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 1,20 g [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavat adunk. Ezután 15 perc alatt 0 C°-on 0,98 g 94,7 %-os cisz -b 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
