187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
akut toxicitását (DL50 mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren) is közöljük. 7 I. táblázat Teszt-Szignifikánsan DL50 mg/kg hatásos-vegyület dózis, mg/kg, p.o. p.o. 0,01 0,03 A 0,1 >5000 0,3 1,0 B 10 30 >5000 10 C 30 >5000 50 10 D 30 >5000 50 E 3 >5000 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1- piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroci - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid ; B-vegyület = (S) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid; C-vegyület = (R) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid; D-vegyület = [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid; E-vegyület = [R/S] - N[2 - (diizopropil - amino) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo- I - pirrolidinil) - acetamid. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzíó), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot cs kívánt esetben más, az (1) általános képletü vcgyiilettel.szinergclikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag értékes anyagot inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítéséhez inert szervetlen vagy szerves excipienseket alkalmazhatunk, pl. taklózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. A lágyzselatinkapcszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd cs folyékony poliolokat stb. használhatunk. Oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Injekciós oldatok készítéséhez excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. Kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgcálóvagy édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puflereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá kívánt esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületeket és a bázikus (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére és megelőzésére, illetve a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatjuk (pl. agyi sérüléseknél, a geriátriában, alkoholizmus esetén stb.). A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és minden esetben a kezelendő egyed sajátosságaitól és igényétől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 10-2500 mg, azonban szükség esetén a fenti határoktól el is térhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 8 /. példa a) 51,9 g [R/S] - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 - pirrolidinon és 136 ml bróm - ecetsav - etilészter 520 ml vízmentes acetonitrilicl képezett clcgyéhcz keverés közben 45-50 °C-on 30 perc alatt részletekben 38,3 g kb. 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt keverés közben felforraljuk, 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd leszűrjük. A szürletet bepároljuk és az [R/S] - 2 - (3 - trimetil - szilil - oxi) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil - ecetsav - eíilésztert tartalmazó maradékot 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 71 ml 1 n sósavat, majd 15 perc múlva 7,2 g nátrium - hidorgén - karbonátot adunk, 7 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrillcl háromszor extraháljuk és az cgycsitctl acetonitriles cxlraklumokat bcpároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm). A kívánt terméket metilén-kloriddal és e ilacetáttal aluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán 1 . 2 arányú elegvéből kristályosítjuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav - eiilészter 80,5-81 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy kb. 67 %. I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
