187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására

b) 2,50 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ccctsav - ctilészlert 11,5 ml kb. 25 %-os ammónium-hidroxid-oldatlal elegyítünk. A rcakcióe- Icgycl 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd acelonitrillel elegyítjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel ötször elegyítjük és mindig újra bepároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acél - amid metanol és diclilctcr I : 2 arányú clegycböl történő álkristályosítás után 163-164 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 86 %.

... 9

2. példa

4,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil)- ecetsav - etilészter és 7,1 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil - I - piperídinil) - etil - amin clegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióeiegyhez dietilétert adunk, majd keverjük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot (6,5 g) 30 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2 0,5 mm) kromalografáljuk. Mctilcn-kloridos cs mclanolos cluálás, majd ctilacctátos átkristályosítás után 131 132 C"-on olvadó [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperídinil) - etil] - 2 ■- (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 79 %.

3. pédla

4,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrilidinil)- ecetsav - etilészter és 6,1 g 2 - (diizopropil - amino)- etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A nyers reakcióterméket alumínium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatogra faljuk. Az cluálást I : I arányú etilacelát-etanol eleggyel és etanollal végezzük el. a kapott [R/S] - N - [2 - (diizopropil - amino) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiíéteres eldörzsölés után 91-93 C°-on olvad és forráspontja 230-250 C°/0,01 Hgnun (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 77 %.

4. példa

a) 34,0 g (R) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsav és 340 ml vízmentes o - xilol szuszpenziójához 89 ml hexamelil-diszilazánt és 0,6 ml trimctil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot három részletben ledesztilláljuk. A kapott (R) - 3 - (trimetil - szilil- oxi) - 2 - pirrolidinon forráspontja 90-l00C°/0,0l Hgmrn (golyóshűtőben). Kitermelés: 93 %.

b) Az I. példa a) bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R) - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 - pirrolidinont alkalmazunk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 84 85 C°-on olvadó (R) —( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)- ecetsav - etilésztert kapunk; [aß0 = +68°; [aß°6=+82°; [á]fgs = +255° (c=l,0, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 70 %.

c) az (R) — (+) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ccctsav - etil - észterből az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 197 198 °C-on olvadó (R)-( +) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő; [aß0 = + 81 ° ; [aß°6 = + 97° ; [aßj5 = + 308°

(c=l,0, dimetil-formamid). Kitermelés: mintegy 87 %.

10

5. példa

Az (R)-( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-( + ) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I - piperídinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C°; [aß0 = +43°;[a]|26 = + 52°; [«1365 = + 162° (c=l,00, acetonitril). Kitermelés: mintegy 50 %.

6. példa

a) A 4. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással

analóg módon (S) - ( —) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsavból (S) - ( —) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav - etilésztert állítunk elő; op. : 85-85,5 C°; [aß0 = -69°; [a]|S6=-84°;

M365 = _259° (c=l,0, kloroform). Kitermelés: 47,8 %.

b) Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ccctsav - ctilésztcrből (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő, op.: 197-198 C°; [aß0 = -82°; [aJlSfi = -99°; [a]fg5 = -313° (c=l,00, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 80 %.

7. példa

(S) - ( - ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)- ecetsav - etilészterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (S) - ( —) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperídinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101103 0°; [uß°=-44°; [u]2?, = -53°;

[ct]3^5 — -165° (c= 1,0, acetonitril). Kitermelés: mintegy 40%.

8. példa

1,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)

- ecetsav - etil - észtert 10 ml 40 %-os vizes metil - amin- oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából acetonitrillel ötször kirázzuk és minden kirázás után újra bcpároljuk. A maradékot dielilélcrrcl elegyítjük. Az clegyet leszűrjük. A kapott N - metil - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo- 1 - pirrolidinil) - acetamid 129 - 130,5 C°-on olvad. Kitermelés: 94 %.

!

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6