187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
29 187 760 30 Elemzési eredmények a C42H7BN20I4 képlet (molekulasúly: 835) alapján: Számított: C % = 60,4, H % = 9,4, N % = 3,35; Talált: C % = 60,7, H % = 9,7, N % = 3,5. 4L példa Eritromicin - 9 - [0 - {2 - [bisz - (1 - metil - etil) - amino] - etil) - oxim] 5,62 g eritromicin-oxim 50 ml tctrahidrofuránnal készült oldatához 5,04 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,25 g 2-klór-l- [bisz-(l-metil-etil)-aminoJ-etánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, 64 óra elteltével 0,82 g 2-klór-l-[bisz-(l-mctil-elil)-amino]elán-hidrokloridot adagolva. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrietet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid és trietil-amin 25 :0,5 arányú elegyével eluálva. így 4,37 g mennyiségben a cím szerinti yegyületet kapjuk. (a)D = —73°±3° (c = 0,5 %, etanol). Elemzési eredmények a C4jH85N30,, képlet (molekulasúly: 876) alapján: Számított: C % = 61,7. H % = 9,8, N % = 4,8; Talált: C % = 61,7, H % = 9,9, N % = 4,7. 42. példa Eritromicin - 9 - [0 - (2 - dietoxi - etil) - oxim] 5,62 g eritromicin-oximot feloldunk 18 ml hexametil-foszforsavtriamid és 5 ml dietil-éter elegyében, majd a kapóit oldathoz 0,4 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpcrziól adunk. Az így kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd cseppenként 1,55 ml bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd 500 ml, 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháfjuk, majd az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 6,35 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyét, majd benzol, kloroform és trietil-amin 7:2:1 arányú elegyét használva. így 1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyülelet kapjuk. (a)D = -75,5°±2,5° (c = 0,65 %, etanol). Elemzési eredmények a C43H8oN2Oís képlet (molekulasúly: 865,120) alapján: Számítolt: C % = 59,70, H % — 9,32, N % - 3,23; Talált: C % = 60,1, H % = 9,4, N % = 3,3. 43. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (4 - metil - I - piperazinil) - etil] - oxim} 10 ml N-mctil-pipcrazinban feloldunk 2,31 g, a 38. példában ismertetett módon előállítható brómozott származékot, majd a kapott keveréket 20 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket 50 ml, 0,5 g kálium-karbonátot tartalmazó vízbe öntjük, majd a kivált csapadekot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 1,99 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután metilén-kloridban oldjuk, a kapott oldatot vizes nátrium-karbonát-oidattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot pentánnal mossuk. így 0,94 g mennyiségben a cím szerinti vegyülctet kapjuk. (a)D = -81° ±2° (c = 1 %, etanol). Elemzési eredmények a C44HB2N4Ou képlet (molekulasúly: 875,2) alapján: Számított: C % = 60,4, H % — 9,45, N % = 6,40; Talált: C* = 60,5, H % = 9,4, N % = 6,2. 44. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (etil - amino) - etil] - oxim} A 38. példában ismertetett módon előállítható brómozott származékból 2,31 g-ot bemérünk egy légmentesen zárható 50 ml-es reakcíóedénybe, majd azt acetonból és szárazjégből álló hütő fürdővel lehűtjük. Az edénybe ezután térfogatának kétharmadáig monoetilamint kondenzálunk, majd hermetikusan lezárjuk és keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, Ezután a keverést még 20 órán át folytatjuk, majd a reakcióedényt lehűtjük, felnyitjuk, a fölös monoetilamint eltávolítjuk, a maradékot pedig vízzel felveszszük. A vizes keveréket szűrjük, majd a kiszűrt anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, 2,3 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószcrkcnl metilén-klorid és trietilamin 25 : 0,5 arányú elegyét használva. így 1,76 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 *5 20 25 30 35 40 15 50 55 S0 65 16
