187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására

25

187 760

26

órán át forraljuk, majd az oldhatatlan részt eltávolítjuk és a szűrletet aktív szénnel kezeljük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott 6,21 g-nyi nyers terméket izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, 5,82 g mennyiségben 220 °C körüli olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva.

(oOd° ~ ~ 83° ±2,5° (c = 0,7 %, etanol.

Elemzési eredmények a C43H81N3Ö,3 képlet alapján:

Számított: C % = 60,9, H % = 9,6,

N % = 4,95;

Talált: C % = 61,0, H % = 9,8,

N % = 4,8.

32. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (! - pirrolidini!) - etil] - oxim}

2,25 g eritromicin-oxim 50 ml vízmentes acctonnal készült oldatához 0,720 g nátrium-karbonátot, majd 0,76 g N - (2 - klór - etil) - pirroíidin - hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 napon át forraljuk, majd 40 ml acetont adunk hozzá és az oldhatatlan részt melegítés közben kiszűrjük. A szűrlethez 100 ml desztillált vizet öntünk, majd a kivált 2 g nyers terméket elkülönítjük. Ezután a nyers terméket szilikagélen dietil-éter és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyével átbocsátva tisztítjuk, így 1.72 g mennyiségben a can szerinti vegyületet kapjuk.

(®)o — —83° ±2° (c = 1 %, etanol).

33. példa

Eritromicin - 9 - [0 - (metoxi - metil) - oxim]

3,75 g eritromicin-oxim 75 ml acetonnal készült oldatához 2,1 g nátrium-hídrogén-karbonátot, majd

1,3 g klórmetil-metil-étert adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, 17,5 óra és 48 óra elteltével 0,45 — 0,45 ml klórmetil-metil-étert adagolva. Ezután a reakcióelegyet 100 mi vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol, kloroform és trietil-amin 5:4:1 arányú elcgyével végezve. így 2,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

(a)D = —80,5° ±2,5° (c = 0,6 %. etanol).

A kiindulási anyagként használt klórmetil-metiléter a következőképpen állítható elő:

Keverés közben 45 ml dimetoxi-metán és 1,2 ml vízmentes metanol keverékéhez cseppenként hozzáadunk 35,3 ml acetil-kloridot, az adagolás során a keverék hőmérsékletét 20 °C körül tartva. Az így

kapott reakcióelegyet azután 3 napon át keverjük, majd a reagenst további tisztítás nélkül felhasználjuk.

34. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (1 - piperidinil) - etil] - oxim)

2,25 g eritromicin-oxim ml vízmentes acctonnal készült oldatához 0,72 g nátrium-karbonátot, majd 0,830 g N-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon ál forraljuk, majd 40 ml acetont adunk hozzá, ismét forráspontjáig melegítjük, az oldhatatlan részt forralás közben kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol, kloroform és trietil-amin 5:4:1 arányú elegyét használva. így

1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

(a)u = -78°± -2,5° (c - 0,06 %, etanol).

35. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (4 - morfolinil): etil] - oxim}

2,25 g eritromicin-oxim 60 ml acetonnal készült oldatához 0,93 g nátrium-kabronátot, majd 1,120 g N-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 6 napon át forraljuk, majd 30 ml acetont adunk hozzá, újból forrásig melegítjük, az oldhatatlan részt forralás közben kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hideg acetonnal felvesszük, majd kis térfogatra bepároijuk a kapott oldatot. A koncentrátumhoz dietil-étert adunk, majd a kivált terméket elkülönítjük és szárítjuk. így 1,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

(a)D = -73,5° ±3° (c - 0,5 %, etanol).

Elemzési eredmények a C43H79N3Ot4 képlet (molekulasúly: 862,112) alapján:

Számított: C % = 59,9, H % = 9,3,

N % = 4,87;

Talált: C % = 59,9, H % = 9,2,

N % = 4,7

36. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dimetil - amino) -1 - metil - etil] - oxim}

20 g eritromicin-oxim 300 ml acetonnal készült oldalához 6,4 g nátrium-karbonátot cs 6,35 g 2-klórl-(dimctil-amino)-propánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően 100 ml acetont adagolunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrler,

1C

15

20

25

30

35

40

45

50

55

eo

65

14