187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
23 187 760 24 vetően ! óra és 10 perc ekekével a reakciót megszakítják úgyr hogy a reakcióelegyet 240 ml, nátriumkloridra nézve háromnegyedig telített és 1 g nátriumhidrogén-karbonátot is tartalmazó vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes clegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig vízzel átmossuk. Ezt követően a csapadékot kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,48 g mennyiségben halványsárga színű gyantás anyagot kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és trietil-amin 9 : I arányú elegyét használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, 3,2 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután 10 ml pentánból kristályosítjuk, majd a kristályos clegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot 0,5 ml pentánnal átöblítjük, majd szárítjuk. így 2,39 g mennyiségben 198 °C olvadáspontú fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. (oe)d° = — 2,5° ± I' (c = 0,5%, kloroform). Elemzési eredmények : Számított: C % = 60,66, H % - 8,56, N % = 3,21, S % = 3,68; Talált: C % = 60,6, H % = 8,6, N % = 3,3, S % = 3,7. 29. példa Eritromicin - 9 - 10 - (2,2 - dímetoxi - etil) - oxim] 10 ml dietil-éter és 9,6 ml hexametil-foszforsavtriamid elegyében feloldunk 3 g eritromicin-oximot, majd az így kapott oldatból az étert vákuumban lehajtjuk és a maradékot szobahőmérsékletre hütjük . Ezután több adagban összesen 0,212 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, majd a kapott keveréket 15 percen át keverjük. Ezt követően cseppenként 0,6 ml bróm-acetaldehid-dimetilacetált adagolunk. A reakciót 2 óra elteltével megszakítjuk úgy, hogy a reakcióelegyet 240 ml, nátriumkloridra háromnegyedig telített és 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot is tartalmazó vizes nátrium-kloridoldatba öntjük. Az így kapott vizes clegyet 10 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, azonos telítettségű nátrium-klorid-oldattal átöblítjük és elegendő mennyiségű kloroformmal mossuk ahhoz, hogy a szerves részt oldhatóvá tegyük. A szűrlclet mcgszáríijuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 5 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk. eluálószerként toluol és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyét használva. így 3 g mennyiségben gyantás anyagot kapunk, amelyet 5 ml pentánból kristályosítunk. A képződött terméket kiszűrjük, 0,5 ml pentánnal átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,912 g mennyiségű terméket kapunk. Olvadáspontja az első parallel szerint 146 °C, a második szerint 186 °C. (*)n° = —80° ±2,5° (c = 0,6 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 58,83, H % = 9,15, N % = 3,35; Talált: C % = 59,0, H % - 9,3, N % = 3,3. 30. példa Eritromicin - 9 - {0 - [(1,3 - dioxolán - 2 - il) - metil] - oxim} 3 g critromicin-oxim 60 ml diclil-élcrrel készült oldatához hozzáadunk 0,212 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót több adagban. Ezt követően 6 ml dimetil-formamidot adagolunk, majd 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 0,6 ml 2-bróm-metil-l,3- dicxolánt. 3 óra elteltével argongázalmoszférában a dietil-étert lehajtjuk, a maradékot pedig I ml dimetilformamiddal átöblítjük. Ezután a maradékot 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 19 óra reakcióidő elteltét követően további 0,106 g nátrium-hidridet és 0,15 ml 2-bróm-metil-l,3-dioxolánt adagolunk. 5 órával később a reakciót megszakítjuk, a rcakcióclcgycn ! órán át szénsavgázt buborckoltatva ál. Ezt követően a reakcióelegyet 140 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és kloroformban oldjuk. A kapott oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 3,7 g gyantát kapva. Ezt azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és trietilamin 10:1 amin arányú elegyét használva. A homogén frakciókat csszeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 1,55 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapunk, amelyet 5 ml pentánban eldörzsöléssel szilárdítunk meg. A kivált terméket kiszűrjük, 0,5 ml pentánnal mossuk és szárítjuk. így 1,227 g terméket kapunk. Első paralleljének olvadáspontja 140 °C, a másodiké 208 °C. (®)d° = — 67,5° ± 1,5° ( = 1 %, kloroform). Elemzési eredmények : Számított: C % 58,91, H % = 8,93, N % = 3,35; Talált: C % = 59 H % = 8,9, N % - 3,3. 31. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dielil - amino) - etil] - oxim} 5,62 g eritromicin-oxim 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1 ml 0,04 mólos vizes nátriumkai bonát-oldatot, majd 2,58 g 2-klór-t-(dietilamino)-etán-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65 13
