187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
21 187 760 22 Talált: C % = 58,1, H % = 9,3, N % = 4,9. (a)o° - ~73° ±2° (c = 1 %, klorofom). 25. példa Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - metil - amino - etoxi) - metil] - oxim} 2,5 g, a 21. példában ismertetett módon előállítható eritromicin - 9 - (0 - [(2 - klór - cloxi) - metil] - oximj-ot — 70 °C-ra lehűtünk, majd légmentesen záró reakcióedényben 13,5 g metil-amint kondenzálunk hozzá. Ezt követően a hőmérsékletet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 41 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet ismét -70 °C-ra lehűljük, a reakcióedényt felnyitjuk és tartalmát keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A metil-amin elpárolog. A maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, 2,7 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és trietilamin 92,5 : 7,5 arányú elegyét használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároijuk. 2,2 g mennyiségben fehér gyantás anyagot kapunk, amelyet 3 mi etanolból kristályosítunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, 0,3 ml etanolla! átöblítjük és szárítjuk. így 1,7 g mennyiségben 132 °C olvadáspontéi fehér por alakjában a cím szerinti vegyülcíct kapjuk. (a)o° = -79°±2° (c = 1 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % — 58,9, H % = 9,28, N % - 5,03; Talált: C % - 59,1, H % = 9,4, N % = 5,0. 26. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (4 - morfolinil) - etoxi - metil] - oxim) Légmentesen záró reakcióedényben keverés közben összekeverünk 2,5 g, a 21. példában ismertetett módon előállítható eritromicin - 9 - {0 - [(2 - klór - etoxi) - metil] - oximj-ot és 10 ml morfoiint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Ezt követően szárazra pároljuk, 3 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután sziiikagélen kromatografáljuk eluálószerként töluol, kloroform és trietil-amin 6:4:1 arányú elegyét használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 2,4 g súlyú fehér gyantás anyagot megszilárdítjuk úgy, hogy pentán és diizopropil-éter ! : I arányú elegyéből 3 ml-rei 20 percen át dörzsöljük. A kivált terméket ezután elkülönítjük, az utóbb említett oldószerelegyből 0,3 ml-rel átöblítjük és súiyáüandóságig szárítjuk. így 1,72 g mennyiségben 130 °C olvadáspontú fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1«)d° - -72°± 1,5° (c = 1 %. kloroform). Elemzési eredmények : Számított: C % = 59,24, H % = 9,15, N % = 4,71; Talált: C % = 58,9, li % - 9,1, N % = 4,5. 27. példa Eritromicin - 9 - [0 - (metiltio - metil) - oxim] Argongázatmoszférában 80 ml diclil-éterhez 3 g eritromidn-oximot adunk, majd az oldódás befejeződése után 9,21.2 g 50 %-os ásvány-olajos nátriumhidrid-diszperziót adagolunk. A kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,386 g kiórmetil-szulfid 1 ml dietil-étcrrel készült oldatát. Újabb 30 perc elteltével 8 ml dimetil-formamidot adagolunk. 1,5 óra elteltével ismét 8 m! dimetil-formamidot adagolunk. Egy éjszaka eltelte után további 70 mg nátrium-hidridet és 0,129 g klórmetil-metil-szulfidot adagolunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet széndioxiddal telítjük szénsavgáz 1,5 órán át erős ütemben történő álbuborékoltatásával, majd a rcakcióelegyhez 300 ml telített vizes nálrium-kloridot-oídatot adagolunk. A kicsapódott anyagot elkülönítjük, majd kloroformmal felvesszük. A kapott oldatot nátriumklorid-oidattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 4,045 g mennyiségű nyers terméket kapva. Ezl azután sziiikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerkent toluol és trietil-amin 9 : I arányú elegye! használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, 1,3 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután eldörzsöléssel 7 ml 65-76 °C forráspontú petroléterből kristályosítjuk. A kivált terméket elkülönítjük, 0,7 m! pelroiéterre! átöblítjük és szárítjuk. így 0,93 g menynyiségben 132 °C olvadáspontú fehér por aiakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk (a)p° = -75,5° ±2,5° (c - 0,45 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 57,9, H % = 8,97, N % = 3,46, S % = 3,96; Talált: C % = 57.6, H % = 8,9, N % = 3,4, S % = 4,0. 28. példa Eritromicin - 9 - [0 - (fcniltio metil) - oxim] 10 ml dietil-éter és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid clegycbcn feloldunk 3 g eritromicin-oximot, majd a kapott oldatból csökkentett nyomáson az étert lehajtjuk. A maradékhoz ezután argongázatmoszférában szobahőmérsékleten több adagban összesen 0,212 g 50 %-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió! adunk. A kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,6 ml klórmetil-fenil-szulfidot Az adagolás befejezését kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
