187755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású flaván-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 187 755 0 felelő 2'-hidroxi-kalkont komplex hidriddel, előnyösen nátrium-bórhidriddel kezeljük. A b) módszer szerinti redukciót és ciklizálást előnyösen úgy hajtjuk vcgre, ha a (IV) általános képletü vegyületet nátrium-bórhidrídde! kezeljük pl. éteroldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, majd megfelelő sav, előnyösen ecetsav alkalmazásával gyűrűbe zárjuk. A (III)általánoskcplctü vcgyületekct a (VII) általános képletü kalkonok sav- vagy bázis-kataüzált ciklizálásával állíthatjuk elő, ahol a (Vll) általános képletben R8-R9 és Ru-R15 jelentése a fenti. Ezeket a kalkonokat és a (IV) képletü kalkonokat Knoevenagel kondenzációval állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált acetofenonból és benzaldehid-származékból kiindulva [Nielsen, Organic Reactions, (1968), 16, 44], A fenti kondenzációt savval vagy bázissal katalizált reakcióban végezhetjük, vizes vagy szerves közegben, szerves vagy szervetlen sav vagy bázis, például alkáli-fémhidroxid vagy ~alkoxid alkalmazásával. A fentemlített kiidulási anyagokat és közbenső termékeket és a (IV) és (VII) általános képletü kalkonok előállításához szükséges acetofenon- és íunzaldchidszármazékokal a kereskedelemben megkaphatjuk vagy önmagában ismert módon állíthatjuk elő (lásd: a fenti irodalmi helyeket). A találmány szerint továbbá (II) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállíthatunk, amelyek a hatóanyagon kívül gyógyászatiig alkalmas hordozót is tartalmaznak. Az előállított gyógyszerkészítmények a (I!) általános képletü vegyületet hatásos egységdózis formában tartalmazzák, A hatásos egységdózis kifejezés azt az előre meghatározott vírusellenes mennyiséget jelenti, amely in vivo a vírus organizmusa ellen hatásosnak bizonyul. A gyógyászatilag elfogadható hordozók ismert anyagok, lehetnek szilárd, folyékony vagy gázállapotú anyagok, melyek egyébként inersek, gyógyászatilag elfogadhatók és a hatóanyaggal kompatibilisek. A gyógyászati készítmények adagolása történhet parenterálisan, orálisan, vagy orron keresztül és alkalmazhatók kúp formájában, inhalálószer formájában, kenőcs, krém, aeroszol, por vagy gőz formájában, adagolható továbbá orresepp formájában sth., ha a készítményt rinovírus-fertőzések ellen kívánjuk használni. Ilyen fertőzések esetében a készítményeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk a szabad üavánra számított dózismennyiségben 0,125 gg- 1,25 mg/kg, előnyösen 0,25 pg~0,125 mg/kg, még előnyösebben 8-30 g/testsúly kg dózisban és a dózisegységformát naponta néhány alkalommal 10 pg~ 100 mg, előnyösen 0,1-10 mg/egységdózis-mennyiségben adagoljuk. Orális adagolás esetén a finom porok vagy szemcsék tartalmazhatnak hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagot és a hatóanyagot kikészíthetjük szirupban, vízben, kapszulában vagy zacskóban vagy nem-vizes oldatban vagy szuszpenzióban, amelyben szuszpendáló szerek is lehetnek, tabletta formájában, ahol kötőanyagot és csúszást elősegítő anyagokat is találhatunk, vagy vizes szuszpenzióban vagy szirupban. Kívánt esetben ízesítő-, tartósító-, szuszpendáló., sűrítő- vagy emulgeálószert is adhatunk a készítménybe, Előnyösen tablettákat, kapszulákat és szemcséket állítunk elő, amelyeket bevonattal láthatunk el. A készítményeket a (II) általános képletü vegyületet tartalmazó oldat formájában, megfelelő olajos közegben is adagolhatjuk. A készítményeket orron keresztül, inhaláló alkalmazásával, aeroszol vagy spray formájában vagy a hatóanyagot pára formájában történő inhalálással is adagolhatjuk. Parcntcrális adagolás vagy aeroszol, spray vagy cseppek formájában történő adagolás esetében a hatóanyagot vizes oldat formájában állítjuk elő, 0,1 - 10 %-os, előnyösen 0,1 - 1 %-os, vagy még előnyösebben 0,2 súly/térf.%-os koncentrációban. Az oldat tartalmazhat antioxidánst, puffert stb. A találmány szerint előállított készítménnyel tehát vírusos fertőzéseket kezelhetünk emlősökben, a (11) általános képletü vegyületek, mint hatóanyagok segítségével. Az alkalmazás előnyösen orálisan, orron keresztül vagy parenterálisan történik. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A kaikon közbenső termékek előállítása Az alábbi példákhoz felhasznált szubsztituált benzaidehidek kereskedelemben forgalomban lévő termékek. Az alábbi példákban szükséges o-hidroxi-acetofenon kereskedelemből vált hozzáférhetővé, ezek szubsztituált származékait Fries-féle átrendezéssel állítottuk elő a megfelelő fenilacetát-származékból vagy egyéb irodalomból ismert módszert alkalmaztunk. I, példa 2'-hidroxi-5'-meti!-kalkon előállítása 30 g 2-hidroxi-5-metil-acetofenon és 21,2 g benzaldehid 250 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 39,5 g kálium-hidroxid-pirulák 100 ml vízzel készített oldatát. A kapott tiszta oldatot 4 óra hosszait állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ezalatt az oldat piros lett. Az oldatot jégre öntjük és 80 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, a kivált sárga kalkont leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 31 g 2'fiidroxi-5'-meti!-ka!kont kapunk narancssárga kristáyok formájában. Op.: 107-108 °C. 2-37. példa A vegyületeket az 1. példa szerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból. Jéídazám Vegyület Op. fo 2. 2' - hidroxi - kaikon 89-90 3. 2 - klór - 2' - hidroxi - kaikon 98-100 4. 3 - klór - 2' - hidroxi - kaikon 105-106 5. 4 - klór - 2' - hidroxi - kaikon 152-153 6. 3,4 - diklór - 2' - hidroxi - kaikon 155-157 7. 2,4 - diklór - 2' - hidroxi - kaikon 169-171 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
