187750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-vinil-éterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

187 750

2

A reakciónál a fent említett nátriumhidriden kívül, melyet előnyösen fehér ásványolajjal képzett diszperzióként adunk a reakcióelegyhez, alkálifémeket, alkáliföldfémeket, valamint ezek hidridjeit és alkoholátjait, szerves lítium vegyületeket, nátriumamidot vagy mono- vagy di-N-szubsztituált nátriumamidot használhatunk kondenzálószerként.

Az alábbi példák a találmány további ismertetésére szolgálnak.

1. példa

l-(2,4-Diklór-fenil)-l-(metoxi-metoxi)-2- .-( imidazol-l-il)-propén (íja képletű vegyület)

6,73 g (25 mmól) 2,4-diklór-a-(imidazol-l-il)propiofenont [J. Med. Chem., 12, 790] 30 ml hexametil-foszforsav-triamidban feloldunk, NaH-nek erősen finomított fehér ásványolajjal alkotott 30%os diszperziójából 0,63 g-ot (26 mmól) elegyítünk hozzá, majd 5*C hőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A reakcíóelegyet 50 "C-ra felmelegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 5 “Cira lehűtjük, és cseppenként 2,26 g (28 mmól) klórdimetilétert adunk hozzá. Ezalatt a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 5-10 *C hőmérsékleten tartjuk. A klórdimetiiéter hozzáadása után 1 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át 50 “C-on kevertetjük. Ezután a reakcíóelegyet vízbe öntjük, és az elkülönült olajat kloroformban felvesszük. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az extraktumokat külön-külön szárítjuk, egyesítjük, tisztítjuk, majd az oldószert párologtatással teljesen eltávolítjuk. Az így nyert 5,27 g olajos anyagot szilikagél oszlopon, hordozóként kloroformot használva, kétszer kromatografáljuk. Ily módon olajos anyagként 1,66 g tiszta végterméket állítunk elő.

Az így nyert termék tisztaságát infravörös spektrummal vizsgáltuk.

Elemanalízis a C14Hi4Cl2N202 képlet alapján:

(molekulasúly 313,2)

számított: C: 53,69; H: 4,51; N: 8,94; Cl: 22,64%, mért: C: 52,45; H: 4,91; N: 8,83; Cl: 22,87%.

2. példa

I-(2,4-Diklór-fenil)-l-( 4-klór-fenoxi-metoxi)-2- -(imidazol-l-il)-propén ■ HN03 (ljb képletű vegyület)

Az 1. példában leírt eljárást megismételjük úgy, hogy klórdimetil-éter helyett ekvivalens mennyiségű klórmetil-4-klór-fenil-étert alkalmazunk. Átkristályosítás után a tiszta kristályos nitrát olvadáspontja 115,5-118,5 “C.

Elemanalízis a C19H1SC13N202 • HN03 képlet alapján:

(molekulasúly 472,7)

számított: C: 48,27; H: 3,42; N: 8,88; O: 16,92%, mért: C: 48,21; H: 3,37; N: 8,59; O: 16,88%.

Az •H-NMR spektrum 100 MHz-nél d6- DMSO-ban a következő jeleket adja 8 (ppm): 1,90

(s, 3H,—CH3); 5,23 (s, 2H,—OCH20—); 6,84 (d, 2H, arom. H (2') és (6'); 7,25 (d, 2H, arom. H (3') és (5'); 7,63-7,82 (m, 5H, arom. H és imidazolil- 4,5H); 9,24 (s, 1H, imidazolil-2H).

3. példa

2- ( 2,4-Diklór-fenil) -2- ( etoxi )-!-( imidazol-l-il) - -etilén ■ HN03 (Ijc képletű vegyület)

Egy háromnyakú, visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és mágneses keverővei ellátott edényben 5,10 g (20 mmól) l-(2,4-diklórfenacil)-imidazolt [J. Med. Chem., 12, 790] feloldunk 25 ml hexametil-foszforsav-triamidban. Az oldathoz 0,96 g (20 mmól) NaH-et adunk nagymértékben finomított fehér ásványolajjal készített 50%-os NaH diszperzió formájában. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 45 °C-on 1 órán át keverjük. Lehűlés után cseppenként 1,62 ml (20 mmól) etiljodidot adunk hozzá. A reakció erősen exoterm. Az etiljodid hozzáadása alatt a reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtést alkalmazva 10-15 “C értékben tartjuk. Ezután szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és etilacetáttal háromszor kirázzuk. A tisztított szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és párologtatással teljesen bekoncentráljuk. Az így nyert 8,7 g olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva, eluensként diklórmetán felhasználásával, tisztítjuk. A frakciók tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Az azonos tisztaságú vékonyrétegkromatogrammal rendelkező frakciókat egyesítjük, bepároljuk, etilacetátban felvesszük, majd HN03-val kicsapjuk. Ily módon 1,9 g tiszta nitrátot nyerünk, melynek olvadádpontja 131-134 “C.

Elemanalízis a C,3H,2C12N20 • HN03 képlet alapján:

(molekulasúly 356,2)

számított: C: 45,10; H: 3,78; N: 12,14%,

mért: C: 45,30; H: 3,74; N: 12,00%.

Egy ‘H-NMR spektrum 100 MHz-nél de- DMSO-ban az alábbi jelek figyelhetők meg 5 (ppm): 1,22 (t, 3H, — CH3); 3,74 (q, 2H, — CH2); 6,75 (s, 1H C=CH—); 7,60 (s, 2H, imidazolil-4,5- H); 7,78 (d, 2H, arom. H (5), H (6); 7,98 (s, 1H, arom. H (3); 9,38 (s, 1H, imidazol-2-H).

4. példa

2-(2,4-Diklőr~fenil)-2-[2-( 4-klór-fenoxi ) -etoxi]-l-(imidazol-l-il)-etilén • HN03 (Ijd képletű vegyület)

A 3. példában leirt eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy etiljodid helyett ekvivalens mennyiségű 4-klór-fenil-2-jódetil-étert használunk. A reakcióelegyből fehér kristályok formájában kiváló nitrát olvadáspontja 151-153 “C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3