187744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azol-származékok előállítására
1 187 744 2 B kísérlet Az (I) általános képletű vegyületek hatása a pulykák begyében fellépő candidosis ellen: 14 napos pulykákat begyükben megfertőzünk 4 x 10e Candida albicans sejttel, melyeket 48 óra hosszat 37 °C-on tenyésztettünk Sabouraud kultúrában és fiziológiai sóoldattal hígítottunk. Az inoculum térfogata 1 ml. A vizsgált gyógyszereket öszszekeverjük 500 mg laktonnal, majd 100 g adalékadag nélküli étellel. A vizsgált gyógyszer koncentrációját az ételben mg/kg-ban fejezzük ki. Az állatoknak a fertőzés napja után 13 egymást követő napon gyógyszerezett táplálékot adagolunk. A kísérlet végén valamennyi állatot levágjuk. A boncolásnál a begyet eltávolítjuk, kiürítjük és 15 ml steril fiziológiai sóoldatban egy ultra-turrax keverőben megőröljük. A telepszámlálást a Sabouraud agaron végezzük és az eredményeket ED50- ben fejezzük ki, azaz az EDS0 az a dózis, amelynél az állatok 50%-ánál a begy teljesen negatív Candida albicans szempontból. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja: (XVIII) képlet cisz Y Q Vaginális candidosis patkányon: legalacsonyabb hatásos dózis mg/kg orálisan Begy-candidosis pulykánál, ED50 a táplálék mg/kg-jában (1) CH 2,5-(1) N 2,5-(2) CH 1,25-(2) N 1,25 16 (3) CH 0,63 16 (3) N 0,63-(4) CH 2,5-(4) N 1,25 31 (5) CH 2,5-(5) N <0,63-(6) N 2,5-(7) N 2,5- . (8) N 0,63-(6) CH-31 (9) CH 0,63 16 (9) N <0,63 16 (10) N <2,5-(11) N >0,63-(11) CH 1,0 16 (12) CH 1,25 31 (13) CH 0,63-(14) N <0,63-(13) N 0,5-(12) N >0,16-(12) CH 1,25-A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekből és savaddíciós sóikból, mint hatóanyagokból gomba- és baktériumellenes tulajdonságú gyógyászati készítményeket állíthatunk elő oldószerben vagy szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítóban vagy hordozóban. A gyógyászati készítményeket az (I) általános képletű hatóanyagon kívül más gyógyászatilag aktív hatóanyagokat is tartalmazhatnak és adagolásuk a szokásos módon történhet. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységformában állítjuk elő, amely hatásos mennyiségű hatóanyagot és megfelelő hordozót tartalmaz. Bár a dózisegységenkénti hatóanyagmennyiség meglehetősen széles határokon belül mozoghat, 50-500 mg és különösen 100-250 mg hatóanyagtartalmú dózisegységformákat állítunk elő. Az alábbi pédákkal a találmány további részleteit szemléltetjük: A részek súlyegységeket jelentenek. A A kiindulási és közbenső vegyületek előállítása: 1. példa 13,4 rész l-(4-metoxifenil)-piperazin-dihidroklorid, 7,9 rész l-klór-4-nitrobenzol, 10 rész káliumkarbonát és 90 rész N,N-dimetilformamid elegyét kevertetjük és egész éjjel visszafolyató hütő alatt melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket kétszer triklórmetánnal hígítjuk. Az öszszeöntött extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal eldörzsöljük. A terméket leszűrjük és 1,4-dioxánból átkristályosítjuk. 10,5 rész (67%) l-(4-metoxifenil)-4- (4-nitrofenil)-piperazint kapunk, Op.: 195,1 °C. 12 rész l-(4-metoxifenil)-4-(nitrofenil)-piperazin, 200 rész metanol és 225 rész tetrahidrofurán elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész palládium/csontszén 10%-os katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük és N,N-dimetil- ecetamiddal mossuk. A szűrletet vízbe öntjük. A kicsapódott terméket leszűijük és 1-butanolból kristályosítjuk. 8 rész (74%) 4-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-ani lint kapunk. Op.: 191,8 °C. 2. példa 5 rész N,N'-metán-tetra-il-bisz-[ciklohexánamin], 25,2 rész szén-diszulfid és 40 rész piridin kevert és jeges fürdőn hűtött elegyéhez hozzáadunk 6 rész 4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-anilint és az elegyet először jeges fürdőn 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. 35 rész 2,2'-oxi-bisz-propánt adunk hozzá, majd 30 percig továbbkevertetjük. A kicspódott terméket leszűrjük és 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket ismét leszűrjük és 1,4-dioxánból átkristályosítjuk. 2,45 rész l-(4-izotiocianáto-fenil)-4-(4- metoxifenil)-piperazint kapunk. Op.: 180,6 °C. 47,8 rész l-(4-izotiocianáto-fenil)-4-(4-metoxifenil)-piperazin, 100 rész hidrazin-hidrát és 400 rész 1,4-dioxán elegyét 1 óra hosszat kevertetjük és viszszafolyató hűtő alatt melegítjük, A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A kicsapódott terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
