187744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azol-származékok előállítására
1 2 187 744 30. példa 1,5 rész 2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-lpipcrazinil]-fcnil}-2-( 1 -metiletil)-3H-1,2,4-triazol-3- on, 2 rész (+)-(2R,cisz)-[2-(2,4-diklóifenil)-2- (lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metilmetánszulfonsavészter, 0,7 rész kálium-karbonát és 60 rész 1-butanol elegyét 6 óra hosszat keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 1,2 rész (+)-(2R,cisz)-4- {4-[2-(2,4-diklórfenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-1 -{4-[2,4-dihidro- 2-( 1 -metil-etil)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]-fenil}piperazint kapunk, op.: 227,4 °C. [a] = + 9,24 °(c=0,5% CHC13) 31. példa 1,5 rész 2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-lpiperazinil]-fenil)-2-( l-metiletil)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2 rész (-)-(2S,cisz)-[2-(2,4-diklórfenil)-2- ( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metilmetánszulfonsavészter és 0,7 rész kálium-karbonát és 60 rész 1-butanol elegyét 4 óra hosszat keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográiiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként metilbenzot és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,4 rész (- )-(2S,cisz)-4-{4-[2-(2,4-diklórfenil)-2-(lH- imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]fenil}-l-{4-[2,4-dihidro-2-(l-metil-etil)-3-oxo-3H-l,3,4-tríazol-4-il]-fenil}-piperazint kapunk, op.: 285 *C [a] * -9,25 * (c=0,5% kloroform) 32. példa 50 rész 1,2,3-propántriol, 30 rész 2-(lH-imidazol-il)-l-(2,4,5-trildórfenil)-etanon; 300 rész metánszulfonsav és 180 rész benzol elegyét keverjük és vízelválasztó alkalmazásával melegítjük visszafolyató hűtő alatt egész éjjel. Hűtés után a reakcióelegyet hozzácsepegtetjük nátrium-hidrogénkarbonát kevert oldatához. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklórmetán és a metanol 98:2 térfogat-arányú elegyét • használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az elválasztószert lepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással Li Chroprep RP 18-n tisztítjuk 0,1% N-(l-metiletil)-2-propánamint tartalmazó 55% metanol és 0,5% ammóniumacetátot tartalmazó 45% vizes oldat elegyének felhasználásával. A cisz-frakciót összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 7,5 rész (20%) cisz-2-( l H-imidazor 1- í -il-metil)-2-(2,4,6-triklór-fcnil)-1,3-dioxolán-4- 5 metanolt kapunk maradékként. 7,5 rész cisz-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-(2,4,5- triklór-fenil)-l,3-dioxolán-4-metanol, 150 rész piridin és 195 rész diklórmetán kevert elegyéhez 4,5 rész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Az ada- 10 golás befejezése után még 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket tríklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és lepároljuk. A maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánnal el- 15 dörzsöljük. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 6,3 rész (35%) cisz-[2-(l H-imidazol-l-il-metil)-2-(2,4,5- triklór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil-metán-szulfonsav-észtert kapunk. 3,8 rész 2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-l- 20 piperazinil]-fenil}-2-( 1 -metil-etiI)-3H-1,2,4-triazoI-3-on, 5 rész cisz-[2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-2- (2,4,5-triklórfenil)-l,3-dioxolán-4-il]-metil-metánszulfonsav-észter, 2 rész kálium-karbonát és 120 rész 1-butanol elegyét 4 óra hosszat keverjük és 25 forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket tríklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, leszűrjük és lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk és eluálószerként triklórme- 30 tán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban etán-dioát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-butanolból kritályosítjuk. Leszűrjük és váku- 35 umban szárítjuk 140 °C-on 3 óra hosszat. 1,1 rész (13%) cisz-4-{4-[2-(l H-imidazol-l-íl-metil)-2-(2,4,5-triklór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]fenil}-1 -{4-[2,4-dihidro-2-( 1 -metil-etil)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazon-etándioátot ka- 40 punk (1:1), op.: 168,7 *C. 33. példa 45 6,8 rész 4-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-l-{4-[2,4-dihidro-2-(l-metil-etil)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazint, 3,3-rész l-(4-klórfenil)-2- (1 H-imidazol-l-il)-etanont és 90 rész metán-szulfonsavat 40 'C-on keverünk egész éjjel. Az elegyet 50 lehűtjük és hozzácsepegtetjük egy nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. A terméket tríklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográiiásan szilikagél oszlopon tisztít- 55 juk, eluálószerként triklórmetán és metanol 98 : 2 • arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tovább tisztítjuk és eluálószerként metilbenzol és etaeo nol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta A frakciót (cisz-izomer) összegyűjtjük és az eluálószert lepátojjuk. A maradékot 2,2'-oxi-biszpropán és 4-metfl-2-pentanon elegyével eldörzsöljük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 1 rész 65 cisz-4-{4-(2-(4-klórfenil)-2-( l H-imidazol-1 -il-13
