187744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azol-származékok előállítására
1 187 744 2 A találmány tárgya eljárás új azol-származékok, pontosabban lH-imidazol- és lH-l,2,4-triazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gomba- és baktériumellenes tulajdonságú gyógyászati készítmények előállítására. A 3 936 470 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban és a 837 831 számú belga szabadalmi leírásban számos l-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-lH-imidazolt és lH-l,2,4-triazolt írtak le, melyek gomba- és baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek azonban a fentiekből abban különböznek, hogy az ariloxi-csoport helyett 4-fenil-piperazinil-csoportot tartalmaznak, és a fenilcsoport további heterociklusos csoporttal van helyettesítve, amely nitrogénatomján keresztül kapcsolódik a rendcsoporthoz. Hasonló vegyületeket írnak le az 1977. november 21-én bejelentett 853 726 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben, ahol a heterociklusos csoport közvetlenül kapcsolódik nitrogén atomján keresztül az ariloxicsoporthoz. A találmány szerint (I) általános képletű 1H- imidazol- és lH-l,2,4-triazol-származékokat, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit és sztereoizomer formáit állítjuk elő. Az (I) általános képletben K II Q jelentése CH vagy N, Ar jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoport 1-3 halogénatommal lehet helyettesítve, Y jelentése (a) általános képletű lH-pirrol-l-ilcsoport, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy (b) általános képletű lH-pirazol-l-il-csoport, ahol R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, vagy (c) általános képletű lH-imidazol-l-il-csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport és R9 és R10 hidrogénatom, vagy (d) általános képletű lH-l,2,4-triazol-l-ilcsoport, ahol Rn jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (e) általános képletű 4H-l,2,4-triazol-4-ilcsoport, ahol R13 jelentése hidroxil-, vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (f) általános képletű 2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on-csoport, ahol R15 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R16 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (g) általános képletű 1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilcsoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom. Áz (e) általános képletű csoportok, ahol R13 jelentése hidroxilcsoport, tautomer oxoformájukban is előfordulhat. Áz oxoformák is természetesen a találmány körébe tartoznak. A találmány szerint előállított vegyületekben a 4-fenil-piperazinil-csoport para-helyzetben kapcsolódik a fenoximetil-részhez. A fenti jelentéseknél a halogén általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és a rövidszénláncú alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, 1-metiletíl-, 1,1-dimetiletil-, propil-, 1-metilpropil-, 2-metilpropil-, butil-, pentil-, hexil-csoportot stb. Az (I) általános képletű vegyületekben és bizonyos kiindulási anyagokban, valamint közbenső termékekben a 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-il-metilvagy 1 H-1,2,4-triazol- 1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-ilcsoportot, ahol Árjelentése a fenti, a továbbiakban 'll II D-vel jelöljük. Q jelentése CH vagy N. A vegyületeket az a) eljárás szerint egy (III) általános képletű fenol (II) általános képletű reakcióképes észterrel történő Ö*alkilezésével állíthatjuk elő az 1. reakcíóvázlat szerint, A (II) képletben W jelentése reakcióképes észtercsoport, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfoniloxicsoport, például metilszulfoniloxi- vagy 4-metilfenil-szulfoniloxicsoport. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját a reakcióképes észterekkel végzett O-alkilezési reakcióknál ismert feltételek mellett végezzük. A reakciót általában megfelelő iners szerves oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetilszulfoxidban, 4-metil-2-pentanonban stb., adott esetben más iners oldószerekkel, például aromás szénhidrogénekkel, például benzollal, metilbenzollal, dimetilbenzollal stb. képezett elegyben végezzük. Előnyös továbbá, ha a reakcióelegyhez megfelelő bázist, például alkáli-fémhidridet vagy karbonátot adagolunk és így a reakció sebességét fokozzuk. Előnyös lehet továbbá, ha először a (III) általános képletű szubsztituált fenolt fémsójává, előnyösen nátriumsójává alakítjuk a szokásos módon, például, ha a (III) általános képletű vegyületet fém-bázisokkal, például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a fémsót reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A reakció sebességét némileg magasabb hőmérséklettel fokozhatjuk. Előnyösen 80-130 °C végezzük a reakciót. További módszer az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ha a (VIII-a) általános képletű vegyületet, ahol Á jelentése aminocsoport, ismert módon ciklizálószerrel kezeljük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, (I-a) képlettel jellemezzük és a megfelelő (VIII-a) általános képletű aminokból állíthatjuk elő, hogy ha utóbbiakat (IX-b) általános képletű tetrahidro-2,5-di-(rövidszénláncú-alkoxi)-furánnal ciklizáljuk (2. reakcióvázlat), ez a b) eljárás. A (VIII-a) és (IX-b) általános képletű vegyületeket előnyösen poláros oldószerben, például ecetsavban reagáltatjuk egymással. A (VIII-a) és (IX-b) általános képletű vegyületek is erős gombaellenes és baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. ( Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q és Ar jelentése a fenti és Y jelentése e) általános képletű csoport, ahol R14 jelentése a fenti és R13 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
