187744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azol-származékok előállítására
1 . 187 744 2 jelentése hidroxilcsoport, azaz az (le—1) általános képletű vegyületek. Előállítására egy (VIII-e) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése oxigénatom és D jelentése a fenti - egy (XVI) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával - ahol R14 jelentése a fenti -, előnyösen a reagensek keverésével és megolvasztásával, adott esetben inert, magasforráspontú szerves oldószerben ciklizáljuk, ez képezi a c) eljárás lényegét. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése (f) általános képletű csoport, ahol R15 és R16 jelentése a fenti, az (I-f) általános képlettel jellemezzük. Ezeket az (I-e-l-b) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, egy (XVIII) általános képletű reakcióképes észterrel, ahol W jelentése és R15 jelentése a fenti, N-alkilezéssel (3a reakcióvázlat). Az N-alkilezést a szokott módon hajthatjuk végre, például a reagenseket szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például alkálifémhidrid- vagy karbonát jelenlétében kevertetjük és melegítjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése (g) általános képletű csoport, ahol R17 jelentése a fenti, az (lg—1) általános képlettel jellemezzük. A vegyületeket általában a (VIII-a) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, egy aziddal, előnyösen alkálifém-aziddal, például nátriumaziddal és egy megfelelő (XIX) általános képletű l,l',l"-tri(rövidszénláncú alkiloxi)-alkánnal történő ciklizálással, savas közegben, például ecetsavban, előnyösen melegítés közben [4. reakcióvázlat, (d eljárás)]. A fenti eljárások során bázis formában kapott (I) általános képletű imidazol- és triazol-származékokat gyógyászatilag hasznos savaddíciós sóikká alakíthatjuk, ha a megfelelő savval reagáltatjuk. Megfelelő savként például szervetlen savakat , például hidrogénhalogénsavat, például sósavat, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot, valamint kénsavat, salétromsavat, tiociánsavat, foszforsavat használhatunk. Szerves savként szóbajöhetnek például az ecetsav, propánsav, hidroxiecetsav, 2-hidroxipropánsav, 2-oxopropánsav, etándisav, propándisav, 1,4-butándisav, (Z)-2-buténdisav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-1,4-butándisav, 2,3-dihidroxi-l,4- butándisav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, benzoesav, 3-fenil-2-propénsav, a-hidroxi-fenilecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, 4-metilbenzolszulfonsav, 2-hidroxibenzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 2-fenoxibenzoesav, vagy 2-acetiloxibenzoesav. A sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk a szokott módon, például lúggal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal történő reagáltatással. A fenti reakciókban használt kiindulási anyagok közül számos vegyület ismert vagy pedig ismert módon előállithatók. Néhány közülük azonban új és így előállításukat az alábbiakban írjuk le. A (III) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben Y' jelentése a fenti - általában a megfelelő metoxi-szubsztituált (XX) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ha a metoxicsoportot savas hidrolízissel erős, nem oxidáló ásványi savval, például hidrogénbromiddal jégecetben hidroxilcsopcrttá alakítjuk (20. reakcióvázlat) A kiindulási anyagként használt (XX) általános képletű vegyületeket a (XXI) általános kép etű N,N-bisz-(2-halogénetil)-4metoxi-anilin (XXII} általános képletű anilinnal - ahol Y' jelentése a énti -történő ciklizálásával állíthatjuk elő (21. reakcióvázlat). A (XXI) általános képletű vegyületek előállítását lásd a J. Chem. Soc., 1949, 183-191. oldalain. A (XX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XXIII) általános képletű vegyületek ciklizálásával is. A (XXIII) általános képletben A jelentése amincsoport vagy annak származéka. Kívánt esetben az így kapott heterociklusos vegyületekbe bevezethetjük a szubsztituenseket a fent leirt módon, ahogy a (VIII-a) általános képletű vegyületekből kiindulva előállítottuk az (I) általános képletű vegyületeket (22. reakcióvázlat). Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése amincsoport, azaz a (XXIII-a) képletűt előállíthatjuk a (XXIV) általános képletű vegyület (XXV) képletű klór-nitro-benzollal történő N-alkilezésével és az igy kapott (XXVI) képletű nitro-vegyület redukálásával. A redukálást például viszonylag poláris oldószerben katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, oldószerként például metanolt használunk és a reakciót katalizátor, például paHádium/csontszén jelenlétében végezhetjük, ld. 23. reakcióvázlat. Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése izotiocianáto-csoport, vagyis a (XXIII-b) képletűt, a (XXIII-a) képletű vegyületből állíthatjuk elő, ha utóbbit diciklohexil-karbodiimid és előnyösen szerves oldószer, például piridin jelenlétében szén-diszulfiddal kezeljük, ld. 24. reakcióvázlat. Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidrazino-karbotioamid-csoport, vagyis a (XXIIIc-1) képletűt a (XXIII-b) képletű vegyületből állíthatjuk elő, ha utóbbit hidrazinhidráttal kevertetjük és melegítjük, oldószer, például 1,4-dioxán jelenlétében, ld. 25. reakcióvázlat. Az olyan (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidrazino-karbonamid-csoport, vagyis a (XXIIIc-2) képletűt, a (XXIII-a) képletű vegyületből állíthatjuk elő keveréssel és melegítéssel, ha utóbbit megfelelő oldószerben, például diklormetánban, bázis, például piridin jelenlétében, fenil-halo-formiáttal reagáltatjuk, majd a kapott (XXIII-d) képletű vegyületet oldószer, például 1,4- dioxán jelenlétében hidrazin-hidráttal reagáltatjuk (2i). reakcióvázlat). \ (II) általános képletű ''együletek, ahol Q jelen-II tése CH, és a vegyületek előállítása megtalálható a 837 831 számú belga szabadalmi leírásban. A (II) általános képletű reakcióképes észtereket általában a következő reakciósorral állíthatjuk elő: Egy (XXX) képletű l-Ar-2-bróm-etanont 1,2,3- propántriollal katalizálásnak vetünk alá: Synthesis, 1974, (I), 23. módszere szerint. A reakció egy előnyös foganatosítási módja szerint mindkét reagenst több óra hosszat melegítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
