187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 hoz 2 ml 0,1 n sósavat, majd 5 ml vizet adagolunk. A terméket (pH= 1,2) 30 percig keverjük. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 2 x 30 ml éterrel mossuk, leszűrjük, és fagyasztva szántjuk. 0,12 g (az enaminra számított 75%) hidrokloridsót kapunk. 30. példa Dimeiil-malonsav-1,1-dioxo-penicillanoiíoximetiljódmetilészter A) Dimetilmalonsav-l,l-dioxo-penicillanoiloximetil-klórmetilészter 10 g (0,025 mól) dimetilmalonsav-l,l-dioxopenicillanoiloximetil-észter-nátriumsó 25 ml vízzel készített oldatához 150 ml kloroformot, majd 8,5 g (0,025 mól) tetrabutilammónium-hidrogénszulfátot adunk. A vizes fázis pH-ját keveréssel és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. A kloroformos fázist elkülönítjük és a vizes fázist 1 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött kloroformos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 19.5 g, még kloroformot tartalmazó viszkózus olajat kapunk. Az olajat 95 ml klórjódmetánban feloldjuk és egész éjjel keverjük, vákuumban bepárolva és 300 g szilikagél oszlopon kromatografálva, etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva 7,4 g (70%) klórmetilésztert kapunk olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1.5 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4.6 (t, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,8 (AB kvartett, 2H). 2?) 7,4 g (0,0156 mól) dimetilmalonsav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-klórmetilészter 50 ml acetonnal készített oldatához 11,75 g (0,078 mól) nátriumjodidot adunk és az oldatot 20 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepárolva olajos terméket kapunk, melyet 50 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztunk. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 50 ml vízzel, 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet 150 g szilikagél oszlopon kromatografálunk. Etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluálunk és így 8,3 g (100%) jódmetilésztert kapunk tiszta, viszkózus olaj formájában. *H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,65 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,83 (AB kvartett) (2H), 5,93 (s, 2H); infravörös-spektrum (tiszta) cm-1: 1810-1735. C) A fenti módszerrel járunk el, de kiindulási anyagként a 4. példában leírt nátrium- vagy káliumsók közül használunk egyet és így (25) általános képletü termékeket kapunk, ahol A jelentése a 4. példában megadott és X jelentése klór- vagy jódatom. 31. példa' Dimetil-malonsav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-6-f D- ( 2-amino-2-[p-hidoxifenil)-acetamido ) ]penicillanoiloximetilészter-hidroklorid A) Dimetilmaíonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonil-vinilamino])-2-[p-hidroxifeniI]-acetamido)]-penicillanoil-oximetilészter 1,83 g (0;0026 mól) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonilviníl-amino-]-2-[p-hidroxifenil]-acetamido-)]-penám-3-karbonsav-tetrabutilammóniumsó és 1,35 g (0,0026 mól) dimetilmalonsav-l,l-dioxopenicillanoiloximetil-jódmetilészter elegyéhez 10 ml dimetilformamidot adagolunk. 15 percen keresztül keverjük, majd az oldatot 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 25 ml telített sóoldattal, 3 x 25 ml vízzel és ismét 25 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és habbá koncentráljuk. A habot etilacetátban felvesszük és 100 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, 1,2 g (54%) enamin formában védett terméket kapunk. •*H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,4-1,66 (m, 18H), 1,96 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,56-4,73 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,43-5,96 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,13 (d, 2H); infravörös-spektrum (nujol) cm"1: 1810-1725 (széles). B) 1,2 g fenti enamin terméket feloldunk 30 ml acetonban és az oldathoz 14 ml 0,1 n sósavat adunk. 20 perc múlva az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 2 x 50 etiléterrel és 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk és így 0,8 g (72%) cím szerinti hidrokloridsót kapunk. 'H—NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,42 (széles s, 12H), 1,53 (s, 6H), 3,05-3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,83-5,26 (m, 2H), 5,26-6,0 (m, 6H), 6,73 (d, 2H), 7,23 (d, 2H); infravörösspektrum (nujol) cm"': 1815-1725 (széles). 32. példa Dimetilmalonsa v~l,l -dioxo-penicillanoiIoximelil-6 - [-( 2-amino-2-[p-acetoxifenil]-acetamido) ]-penicillanoiloximetilészter [VIII, R4 = CH3COO—, Q1 = — NH2, A = (CH3)2C=] A ) Dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-[p-acetoxifenil]-acetamido)]-penicillanoiloximetilészter 2,55 g (0,003 mól), a 33. példa A) része szerint előállított dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-[p-hidroxifenil]-acetamido)]-penicillanoiloximetil-észter és 0,366 g (0,003 mól) 4-dimetilamino-piridin elegyét feloldjuk 30 ml diklórmetánban és hozzáadunk 0,28 ml (0,003 mól) ecetsavanhidridet. Az oldatot 25 percig keverjük, 100 ml-re hígítjuk diklórmetánnal, 30 ml vízzel és 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk 5 10 15 20 25 3C 35 40 4 5 50 55 60 65 18
